Studie av Daratumumab hos patienter med multipelt myelom (MM) i >VGPR/MRD-positiva (DART4MM)

Daratumumab i kliniska prövningar och studiemotiv Daratumumab är ett immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) humant mAb mot CD 38-antigen, producerat i en däggdjurscellinje (CHO) med rekombinant DNA-teknologi. (se undersökningsbroschyr, IB) Daratumumab har undersökts som ett enda medel hos patienter med återfall och refraktära patienter (GEN501,NCT00574288. I dosexpansionsfasen fick 30 patienter 8 mg/kg och 42 patienter 16 mg/kg en gång i veckan (8 doser), två gånger i månaden (8 doser) sedan en gång i månaden upp till 24 månader. Patienterna hade fått ett medianantal på 4 till 5 behandlingslinjer med 54 % av patienterna som var refraktära mot bortezomib och 72 % mot lenalidomid. Låggradiga infusionsrelaterade reaktioner observerades initialt hos upp till 75 % av patienterna men försvagades avsevärt av tillförseln i en stor infusionsvolym. 35 procent av patienterna som fick en dos på 16 mg/kg svarade, med 15 % av fullständiga eller mycket goda partiella svar. Dessa uppmuntrande resultat bekräftades i multicenter fas 2-studien SIRIUS (NCT01985126). I denna studie fick 106 kraftigt förbehandlade myelompatienter daratumumab monoterapi (16 mg/kg). Patienterna hade fått en median av 5 tidigare behandlingar och majoriteten av dem var refraktära mot bortezomib, lenalidomid och pomalidomid. Partiell respons uppnåddes av 29,2 % av patienterna och mediansvartiden var 7,4 månader.

En poolad analys av patienter i GEN 501- och SIRIUS-studierna som hade fått daratumumab monoterapi i dosen 16 mg/kg (n=148) visade en total svarsfrekvens på 31,1 % och en median för PFS och OS på 4 och 20 månader. Patienter som endast uppnådde stabil sjukdom eller minimalt svar nådde en lovande medianöverlevnad på 18,5 månader, vilket är oväntat i denna population av mycket avancerade myelompatienter. Kvaliteten på svaret korrelerades med uttrycksintensiteten för CD38 av neoplastiska plasmocyter. Daratumumab beviljades påskyndat godkännande 2015 av FDA för att behandla patienter med multipelt myelom som hade fått minst tre tidigare behandlingar. Daratumumab studeras också i kombination med många andra medel inklusive lenalidomid, bortezomib, karfilzomib eller pomalidomid. Den randomiserade fas 3-studien CASTOR bekräftade nyligen en stark fördel med tillägget av daratumumab till bortezomib/dexametason, hos 498 patienter med recidiverande myelom (NCT02136134). Triplettkombinationen var associerad med en signifikant bättre svarsfrekvens, inklusive 82,9 % av PR eller bättre och 19,2 % av CR eller bättre. 1-årsfrekvensen av progressionsfri överlevnad var 60,7 % i daratumumabgruppen jämfört med 26,9 % i kontrollarmen. De uppdaterade resultaten av denna studie har bekräftat denna starka PFS-fördel för patienterna i daratumumab-armen, särskilt för patienterna i första skov (12-månaders PFS: 77,3 % vs 24,7 %, p<10-4). Daratumumab förbättrade också klart median-PFS för patienter med högriskcytogenetik. I denna återfallsmiljö visade POLLUX-studien också en stark fördel med tillägg av daratumumab till lenalidomid och dexametason, både vad gäller svarsfrekvens och PFS (NCT02076009). I denna studie nådde patienter i daratumumab-gruppen en total svarsfrekvens på 93 % (inklusive 43 % CR) och hade en 63 % minskning av risken för progression. De uppdaterade resultaten av denna studie bekräftade denna betydande PFS-fördel även hos lenalidomidnaiva patienter och hos patienter med högriskcytogenetik. Minimal Residual Disease (MRD) bedömd med NGS-analys hos patienter inkluderade i CASTOR- och POLLUX-studier avslöjade en aldrig tidigare skådad frekvens av patienter med MRD-negativ sjukdom. Faktum är att 32 % (vs 9 %) och 18 % (vs 4 %) av patienterna nådde 10-4 MRD-negativa i daratumumab-armarna (mot kontroll) av POLLUX respektive CASTOR. I synnerhet har frekvensen av MRD-negativitet (10-5) ökat kontinuerligt efter månad 6 hos patienter som fick Daratumumab monoterapi i CASTOR-studien. (36) Tillägget av daratumumab utvärderas för närvarande i samband med tidigare obehandlade myelompatienter. Den randomiserade fas 3-studien Cassiopeia utvärderar för närvarande dåratumumabs roll i kombination med VTD vid induktion, och dess roll som underhåll efter högdosbehandling (NCT02541383). Hos patienter som inte är kvalificerade för transplantation utvärderar den randomiserade fas 3-studien MAIA tillägget av daratumumab till lenalidomid-dexametason (NCT02252172). I ALCYONE-studien (Dara-VMP vs VMP) på patienter som inte är läsbara för transplantation har MRD-negativiteten (10-5) ökat kontinuerligt efter cykel 10 med daratumumab monoterapi.(37) Den potentiella nyttan av daratumumab har också nyligen utvärderats hos högriskpatienter med pyrande myelom i fas 3 randomiserade CENTAURUS (NCT02316106). Daratumumab monoterapi kan öka responsen och i synnerhet MRD-negativitet, vilket korrelerar med PFS och OS. Såvitt utredaren vet har användningen av daratumumab hos patienter med multipelt myelom med suboptimalt svar (särskilt med >VGPR/MRD+) ännu inte undersökts. För att uppnå ett bättre svar kan patientens resultat och överlevnad förbättras.

DATAINSAMLING Alla patientrelaterade data registreras på ett pseudonomiserat sätt. Varje patient identifieras otvetydigt av ett försökspersonnummer, som tillskrivs vid rekryteringen till studien. Utredaren måste föra en patientidentifikationslogg, inklusive patientens fullständiga namn och adress och eventuellt ytterligare relevanta personuppgifter såsom sjukhusets journalnummer, hemläkare etc. Dessutom registreras patienter som screenades för att ingå i studien, men som inte kunde rekryteras av någon anledning (informerat samtycke ej gett, inte uppfyller urvalskriterier etc.) i en "patientavvisningslogg". Alla data som hämtas under genomförandet av studien läggs in i lämpliga fallregistreringsformulär (CRF) av utredaren eller annan person som har auktoriserats av utredaren (medutredaren). CRF:erna tillhandahålls av studiesekretariatet och förklaras för utredaren av studieövervakaren.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK Huvudsyftet med försöket är att bedöma om den experimentella regimen visar en lovande aktivitetsprofil vid behandling av MM minimal kvarvarande sjukdom. Den primära endpointen är svarsfrekvensen. Patienter med multipelt myelom som uppnår CR- och MRD-negativitet efter autotransplantation är cirka 60 % respektive 20 % av totalen. MM-patienter som uppnår MRD-negativ status efter VMP (velcade, melfalanprednison) är inte kända. Eftersom CR-prestation efter VMP är 30 %, är MRD-negativitet troligen < 5 % av patienterna. Statistisk analys kommer att tillhandahållas på 50 patienter, förutsatt att de kan visa en ökning av MRD-negativitet från 20 % till minst 50 % av de behandlade patienterna. Sammanfattningsvis är försöksdesignen baserad på följande antaganden: Aktiviteten hos den experimentella terapin skulle bedömas som otillräcklig om den faktiska svarsfrekvensen endast var 20 % eller lägre. Å andra sidan skulle regimen anses vara en lovande kandidat för vidare utveckling (t.ex. i en fas III-studie), om den verkliga ORR uppgick till 50 % eller mer. Att visa effektiviteten av daratumumab för att ge en negativ MRD; endast beskrivande statistik kommer att utföras AE REGISTRERING Alla oönskade händelser och speciella rapporteringssituationer, oavsett om allvarliga eller icke allvarliga, kommer att rapporteras från det att en undertecknad och daterad ICF erhålls fram till slutförandet av försökspersonens senaste studierelaterade procedur, vilket kan inkludera kontakt för uppföljning av säkerheten. Allvarliga biverkningar, inklusive de som spontant rapporterats till prövaren inom 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, måste rapporteras med hjälp av formuläret för allvarliga biverkningar. Sponsorn kommer att utvärdera all säkerhetsinformation som spontant rapporteras av en utredare utöver den tidsram som anges i protokollet.