Studie daratumumab u pacientů s mnohočetným myelomem (MM) u >VGPR/MRD-pozitivních (DART4MM)

Daratumumab v klinických studiích a zdůvodnění studie Daratumumab je lidská mAb imunoglobulinu G1 kappa (IgG1κ) proti antigenu CD 38, produkovaná v savčí buněčné linii (CHO) pomocí technologie rekombinantní DNA. (viz Investigational Brochure, IB) Daratumumab byl zkoumán jako jediná látka u relabujících a refrakterních pacientů (GEN501,NCT00574288. Ve fázi rozšiřování dávky dostávalo 30 pacientů 8 mg/kg a 42 pacientů 16 mg/kg jednou týdně (8 dávek), dvakrát měsíčně (8 dávek) a poté měsíčně až do 24 měsíců. Pacienti dostávali střední počet 4 až 5 linií terapie, přičemž 54 % pacientů bylo refrakterních na bortezomib a 72 % na lenalidomid. Reakce nízkého stupně související s infuzí byly zpočátku pozorovány až u 75 % pacientů, ale byly značně utlumeny podáním velkého objemu infuze. Odpovědělo 35 procent pacientů, kteří dostávali dávku 16 mg/kg, s 15 % úplných nebo velmi dobrých částečných odpovědí. Tyto povzbudivé výsledky byly potvrzeny v multicentrické studii fáze 2 SIRIUS (NCT01985126). V této studii dostávalo 106 silně předléčených pacientů s myelomem monoterapii daratumumabem (16 mg/kg). Pacienti dostávali medián 5 předchozích terapií a většina z nich byla refrakterních na bortezomib, lenalidomid a pomalidomid. Částečné odpovědi dosáhlo 29,2 % pacientů a medián trvání odpovědi byl 7,4 měsíce.

Souhrnná analýza pacientů ze studií GEN 501 a SIRIUS, kteří dostávali monoterapii daratumumabem v dávce 16 mg/kg (n=148), ukázala celkovou míru odpovědi 31,1 % a medián PFS a OS 4 a 20 měsíce, resp. Pacienti dosahující pouze stabilního onemocnění nebo minimální odpovědi dosáhli slibného mediánu celkového přežití 18,5 měsíce, což je u této populace pacientů s velmi pokročilým myelomem neočekávané. Kvalita odpovědi byla korelována s intenzitou exprese CD38 neoplastickými plazmocyty. Daratumumab získal v roce 2015 urychlené schválení FDA k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň tři předchozí léčby. Daratumumab je také studován v kombinaci s mnoha dalšími látkami včetně lenalidomidu, bortezomibu, carfilzomibu nebo pomalidomidu. Randomizovaná studie fáze 3 CASTOR nedávno potvrdila silnou výhodu přidání daratumumabu k bortezomibu/dexametazonu u 498 pacientů s relabujícím myelomem (NCT02136134). Kombinace tripletů byla spojena s významně lepší mírou odpovědí, včetně 82,9 % PR nebo lepší a 19,2 % CR nebo lepší. Jednoletá míra přežití bez progrese byla 60,7 % ve skupině s daratumumabem oproti 26,9 % v kontrolní větvi. Aktualizované výsledky této studie potvrdily tento silný přínos PFS pro pacienty v rameni s daratumumabem, zejména pro pacienty s prvním relapsem (12měsíční PFS: 77,3 % vs 24,7 %, p<10-4). Daratumumab také jasně zlepšil medián PFS u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou. V této situaci relapsu studie POLLUX také prokázala silnou výhodu přidání daratumumabu k lenalidomidu a dexametazonu, pokud jde o míru odpovědi i PFS (NCT02076009). V této studii dosáhli pacienti ve skupině s daratumumabem celkové míry odpovědi 93 % (včetně 43 % CR) a měli 63% snížení rizika progrese. Aktualizované výsledky této studie potvrdily tuto významnou výhodu PFS i u pacientů dosud neléčených lenalidomidem au pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou. Minimální reziduální onemocnění (MRD) hodnocené analýzou NGS u pacientů zařazených do studií CASTOR a POLLUX odhalilo bezprecedentně pozorovaný podíl pacientů s MRD negativním onemocněním. Ve skutečnosti 32 % (vs. 9 %) a 18 % (vs. 4 %) pacientů dosáhlo 10-4 MRD negativní v rameni s daratumumabem (oproti kontrole) ve skupině POLLUX a CASTOR. Zejména míra MRD negativity (10-5) se kontinuálně zvyšovala po 6. měsíci u pacientů léčených daratumumabem v monoterapii ve studii CASTOR. (36) Přidání daratumumabu se v současné době posuzuje v kontextu dříve neléčených pacientů s myelomem. Randomizovaná studie fáze 3 Cassiopeia v současnosti hodnotí roli daratumumabu v kombinaci s VTD při indukci a jeho roli jako udržovací léčby po vysokodávkové terapii (NCT02541383). U pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci, hodnotí randomizovaná studie MAIA fáze 3 přidání daratumumabu k lenalidomidu-dexametazonu (NCT02252172). Ve studii ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) u pacientů nečitelných k transplantaci negativita MRD (10-5) kontinuálně narůstala po 10. cyklu s monoterapií daratumumabem.(37) Potenciální přínos daratumumabu byl také nedávno hodnocen u vysoce rizikových pacientů s doutnajícím myelomem ve fázi 3 randomizované CENTAURUS (NCT02316106). Monoterapie daratumumabem může zvýšit odpověď a zejména negativitu MRD, která koreluje s PFS a OS. Pokud je výzkumníkovi známo, použití daratumumabu u pacientů s mnohočetným myelomem se suboptimální odpovědí (zejména s >VGPR/MRD+) nebylo dosud prozkoumáno. Dosažení lepší odpovědi může zlepšit výsledek a přežití pacienta.

SBĚR DAT Všechna data týkající se pacienta jsou zaznamenávána pseudonomizovaným způsobem. Každý pacient je jednoznačně identifikován číslem pokusného subjektu, přiděleným při náboru do studie. Zkoušející musí vést identifikační protokol pacienta, včetně celého jména a adresy subjektu a případně dalších relevantních osobních údajů, jako je číslo nemocničního záznamu, domácí lékař atd. Navíc pacienti, kteří byli podrobeni screeningu, aby mohli být zařazeni do studie, ale kteří nemohli být přijati z jakéhokoli důvodu (neudán informovaný souhlas, nesplňující kritéria výběru atd.), jsou zaznamenáni v "záznamu odmítnutí pacientů". Všechna data získaná během provádění studie zadá zkoušející nebo jiná osoba pověřená zkoušejícím (spoluzkoušející) do příslušných formulářů pro záznam o případu (CRF). CRF poskytuje sekretariát studie a zkoušejícímu je vysvětluje monitorující studie.

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU Hlavním cílem studie je posoudit, zda experimentální režim vykazuje slibný profil aktivity při léčbě minimální reziduální nemoci MM. Primárním cílovým parametrem je míra odpovědi. U pacientů s mnohočetným myelomem, kteří po autotransplantaci dosáhli negativity CR a MRD, je přibližně 60 % a 20 % z celkového počtu. Pacienti s MM, kteří dosáhli MRD negativního stavu po VMP (velcade, melfalan prednison), nejsou známi. Protože dosažení CR po VMP je 30 %, negativita MRD je pravděpodobně < 5 % pacientů. Statistická analýza bude poskytnuta na 50 pacientech, za předpokladu, že schopnost ukázat zvýšení negativity MRD z 20 % na alespoň 50 % léčených pacientů. Stručně řečeno, návrh studie je založen na následujících předpokladech: Aktivita experimentální terapie by byla hodnocena jako nedostatečná, pokud by skutečná míra odpovědi byla pouze 20 % nebo nižší. Na druhou stranu by režim byl považován za slibného kandidáta pro další vývoj (např. ve studii fáze III), pokud by skutečný ORR dosahoval 50 % nebo více. Prokázat účinnost daratumumabu s negativní MRD; budou prováděny pouze popisné statistiky ZÁZNAM AE Všechny nežádoucí příhody a zvláštní situace hlášení, ať už závažné nebo nezávažné, budou hlášeny od okamžiku získání podepsaného a datovaného ICF až do dokončení posledního postupu subjektu souvisejícího se studií, který může zahrnovat kontakt pro sledování bezpečnosti. Závažné nežádoucí příhody, včetně těch, které byly spontánně hlášeny zkoušejícímu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, musí být hlášeny pomocí formuláře Závažné nežádoucí příhody. Zadavatel vyhodnotí veškeré bezpečnostní informace, které zkoušející spontánně nahlásí mimo časový rámec uvedený v protokolu.