Daratumumab vizsgálata myeloma multiplexes (MM) betegekben >VGPR/MRD-pozitív (DART4MM)

Daratumumab a klinikai vizsgálatokban és a vizsgálat indoklása A daratumumab egy immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) humán mAb CD 38 antigén ellen, amelyet emlős sejtvonalban (CHO) állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. (lásd Vizsgálati brosúra, IB) A daratumumabot önálló szerként tárták fel relapszusos és refrakter betegekben (GEN501,NCT00574288). A dózis-kiterjesztés fázisában 30 beteg kapott 8 mg/ttkg-ot és 42 beteg 16 mg/kg-ot hetente egyszer (8 adag), havonta kétszer (8 adag), majd havonta 24 hónapig. A betegek átlagosan 4-5 soros terápiát kaptak, a betegek 54%-a bortezomibra, 72%-a lenalidomidra reagált. Alacsony fokú infúzióval összefüggő reakciókat kezdetben a betegek legfeljebb 75%-ánál figyeltek meg, de a nagy infúziós mennyiségben történő beadás jelentősen csökkentette ezeket. A 16 mg/ttkg adagot kapó betegek 35%-a reagált, a teljes vagy nagyon jó részleges válaszok 15%-a. Ezeket a biztató eredményeket a SIRIUS (NCT01985126) többközpontú, 2. fázisú vizsgálat is megerősítette. Ebben a vizsgálatban 106 erősen előkezelt mielómás beteg kapott daratumumab monoterápiát (16 mg/kg). A betegek átlagosan 5 korábbi kezelést kaptak, és többségük rezisztens volt a bortezomibra, lenalidomidra és pomalidomidra. Részleges választ a betegek 29,2%-a ért el, és a válasz medián időtartama 7,4 hónap volt.

A GEN 501 és a SIRIUS vizsgálatok azon pácienseinek összevont elemzése, akik 16 mg/ttkg-os daratumumab monoterápiát kaptak (n=148), az általános válaszarány 31,1%, a PFS és OS medián értéke 4 és 20 volt. hónap, ill. A csak stabil betegséget vagy minimális választ elérő betegek ígéretes, 18,5 hónapos teljes túlélést értek el, ami váratlan ebben a nagyon előrehaladott mielómás betegek populációjában. A válasz minősége korrelált a CD38 expressziós intenzitásával a neoplasztikus plazmociták által. A daratumumabot 2015-ben gyorsított jóváhagyással engedélyezte az FDA a mielóma multiplexben szenvedő betegek kezelésére, akik korábban legalább három kezelésben részesültek. A daratumumabot számos más szerrel, köztük lenalidomiddal, bortezomibbal, karfilzomibbal vagy pomalidomiddal kombinálva is tanulmányozzák. A 3. fázisú randomizált CASTOR vizsgálat a közelmúltban megerősítette a daratumumab bortezomib/dexametazon mellé adásának erős előnyét 498 relapszusos mielómás betegnél (NCT02136134). A triplett kombináció szignifikánsan jobb válaszaránnyal járt, beleértve a PR 82,9%-át és a CR 19,2%-át vagy jobbat. A progressziómentes túlélés 1 éves aránya 60,7% volt a daratumumab-csoportban, szemben a 26,9%-kal a kontrollkaron. A vizsgálat frissített eredményei megerősítették ezt az erős PFS-előnyt a daratumumab karban, különösen az első relapszusban szenvedő betegeknél (12 hónapos PFS: 77,3% vs 24,7%, p<10-4). A daratumumab egyértelműen javította a magas kockázatú citogenetikai betegek medián PFS-ét is. Ebben a relapszusban a POLLUX-vizsgálat azt is kimutatta, hogy a lenalidomidhoz és a dexametazonhoz a daratumumab hozzáadása jelentős előnyt jelent, mind a válaszarány, mind a PFS tekintetében (NCT02076009). Ebben a vizsgálatban a daratumumab csoportba tartozó betegek 93%-os általános válaszarányt értek el (beleértve a 43%-os CR-t), és 63%-kal csökkent a progresszió kockázata. A vizsgálat frissített eredményei megerősítették ezt a jelentős PFS-előnyt még lenalidomiddal korábban még nem kezelt betegeknél és magas kockázatú citogenetikai betegeknél is. A CASTOR és POLLUX vizsgálatokban részt vevő betegek NGS-analízisével értékelt minimális maradékbetegség (MRD) az MRD-negatív betegségben szenvedő betegek példátlanul megfigyelt arányát tárta fel. Valójában a betegek 32%-a (vs. 9%) és 18%-a (vs. 4%) ért el 10-4 MRD-negatív eredményt a daratumumab (a kontrollhoz képest) POLLUX és CASTOR karokban. Különösen az MRD negativitás aránya (10-5) nőtt folyamatosan a 6. hónap után a CASTOR-vizsgálatban Daratumumab monoterápiában részesülő betegeknél. (36) A daratumumab hozzáadását jelenleg a korábban nem kezelt mielómás betegek összefüggésében értékelik. A 3. fázisú randomizált Cassiopeia vizsgálat jelenleg a daratumumab VTD-vel kombinált szerepét értékeli az indukcióban, valamint a nagy dózisú terápia utáni fenntartó szerepét (NCT02541383). A transzplantációra nem alkalmas betegeknél a MAIA 3. fázisú randomizált vizsgálat a daratumumab lenalidomid-dexametazonhoz való hozzáadását (NCT02252172) értékeli. Az ALCYONE vizsgálatban (Dara-VMP vs VMP) a transzplantációra alkalmatlan betegeknél az MRD negativitás (10-5) folyamatosan nőtt a 10. ciklus után daratumumab monoterápia mellett (37). A daratumumab potenciális előnyeit a közelmúltban a 3. fázisú randomizált CENTAURUS (NCT02316106) nagy kockázatú, parázsló mielómás betegeknél is értékelték. A daratumumab monoterápia fokozhatja a választ, és különösen az MRD negativitását, ami korrelál a PFS-sel és az OS-sel. A vizsgáló tudomása szerint a daratumumab szuboptimális válaszreakciójú (különösen >VGPR/MRD+ esetén) myeloma multiplexben szenvedő betegeknél még nem vizsgálták. A jobb válasz elérése javíthatja a betegek kimenetelét és túlélését.

ADATGYŰJTÉS A páciensekkel kapcsolatos összes adatot pszeudonomizált módon rögzítjük. Minden beteg egyértelműen azonosítható a vizsgálati alany számával, amelyet a vizsgálatba való felvételkor rendelnek hozzá. A vizsgálónak betegazonosító naplót kell vezetnie, amely tartalmazza az alany teljes nevét és címét, és esetlegesen további releváns személyes adatokat, mint például a kórházi nyilvántartás száma, háziorvosa stb. Ezen túlmenően, azokat a betegeket, akiket a vizsgálatba való belépés érdekében szűrtek, de bármilyen okból nem tudták felvenni (nem adták meg a tájékozott beleegyezést, nem felelnek meg a kiválasztási kritériumoknak stb.), a „beteg elutasítási naplójába” rögzítik. A vizsgálat lefolytatása során nyert összes adatot a vizsgáló vagy a vizsgáló által felhatalmazott más személy (társvizsgáló) beviszi a megfelelő esetnyilvántartási űrlapokra (CRF). A CRF-eket a vizsgálati titkárság biztosítja, és a vizsgálati monitor elmagyarázza a vizsgálónak.

MINTAMÉRET SZÁMÍTÁSA A vizsgálat fő célja annak felmérése, hogy a kísérleti séma ígéretes aktivitási profilt mutat-e az MM minimális reziduális betegségének kezelésében. Az elsődleges végpont a válaszarány. Az autotranszplantációt követően CR és MRD negativitást elérő myeloma multiplexes betegek aránya az összes 60%-a, illetve 20%-a. Nem ismertek olyan MM-betegek, akik VMP (velcade, melphalan prednizon) után MRD-negatív státuszt értek el. Mivel a VMP után elért CR 30%, az MRD negativitás valószínűleg a betegek 5%-ánál kisebb. Statisztikai elemzést 50 betegről készítenek, feltételezve, hogy az MRD negativitása a kezelt betegek 20%-áról legalább 50%-ra nőtt. Összefoglalva, a vizsgálati terv a következő feltevéseken alapul: A kísérleti terápia aktivitása elégtelennek minősülne, ha a tényleges válaszarány csak 20% vagy ennél alacsonyabb lenne. Másrészről a kezelési rendet ígéretes jelöltnek tekintenék a további fejlesztésre (például egy fázis III. kísérletben), ha a valódi ORR eléri az 50%-ot vagy azt. A daratumumab hatásosságának kimutatása negatív MRD-t eredményezve; csak leíró statisztikák készülnek AE RÖGZÍTÉSE Minden nemkívánatos eseményt és különleges jelentési helyzetet, akár súlyosak, akár nem súlyosak, az aláírt és keltezett ICF megszerzésétől az alany utolsó, vizsgálattal kapcsolatos eljárásának befejezéséig kell jelenteni, amelybe beletartozhat. lépjen kapcsolatba a biztonsággal kapcsolatos nyomon követés érdekében. A súlyos nemkívánatos eseményeket, beleértve azokat is, amelyeket a vizsgálónak a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napon belül jelentettek, a Súlyos mellékhatás űrlap használatával kell jelenteni. A szponzor értékel minden olyan biztonsági információt, amelyet a vizsgáló a protokollban meghatározott időkereten túl spontán jelent.