Estudio de daratumumab en pacientes con mieloma múltiple (MM) en >VGPR/MRD-positivo (DART4MM)

Daratumumab en ensayos clínicos y justificación del estudio Daratumumab es un mAb humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) contra el antígeno CD 38, producido en una línea celular de mamífero (CHO) utilizando tecnología de ADN recombinante. (consulte el Folleto de investigación, IB) Daratumumab se ha explorado como agente único en pacientes en recaída y refractarios (GEN501,NCT00574288. En la fase de expansión de dosis, 30 pacientes recibieron 8 mg/kg y 42 pacientes 16 mg/kg una vez a la semana (8 dosis), dos veces al mes (8 dosis) y luego mensualmente hasta los 24 meses. Los pacientes habían recibido una mediana de 4 a 5 líneas de terapia con un 54 % de pacientes refractarios a bortezomib y un 72 % a lenalidomida. Las reacciones relacionadas con la infusión de bajo grado se observaron inicialmente en hasta el 75 % de los pacientes, pero se atenuaron considerablemente con la administración de un gran volumen de infusión. El 35 % de los pacientes que recibieron una dosis de 16 mg/kg respondieron, con un 15 % de respuestas parciales completas o muy buenas. Estos alentadores resultados se confirmaron en el estudio multicéntrico de fase 2 SIRIUS (NCT01985126). En este estudio, 106 pacientes con mieloma muy pretratados recibieron monoterapia con daratumumab (16 mg/kg). Los pacientes habían recibido una mediana de 5 terapias previas y la mayoría de ellos eran refractarios a bortezomib, lenalidomida y pomalidomida. Se logró una respuesta parcial en el 29,2 % de los pacientes y la mediana de duración de la respuesta fue de 7,4 meses.

Un análisis combinado de los pacientes de los ensayos GEN 501 y SIRIUS que habían recibido monoterapia con daratumumab a la dosis de 16 mg/kg (n=148) mostró una tasa de respuesta general del 31,1 % y una mediana de SLP y SG de 4 y 20 meses, respectivamente. Los pacientes que solo lograron una enfermedad estable o una respuesta mínima alcanzaron una mediana de supervivencia general prometedora de 18,5 meses, lo cual es inesperado en esta población de pacientes con mieloma muy avanzado. La calidad de la respuesta se correlacionó con la intensidad de expresión de CD38 por plasmocitos neoplásicos. Daratumumab recibió la aprobación acelerada en 2015 de la FDA para tratar a pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos tres tratamientos previos. Daratumumab también se está estudiando en combinación con muchos otros agentes, incluidos lenalidomida, bortezomib, carfilzomib o pomalidomida. El ensayo aleatorizado de fase 3 CASTOR confirmó recientemente una gran ventaja de la adición de daratumumab a bortezomib/dexametasona, en 498 pacientes con mieloma recidivante (NCT02136134). La combinación triple se asoció con una tasa de respuesta significativamente mejor, incluido un 82,9 % de PR o mejor y un 19,2 % de RC o mejor. La tasa de supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 60,7 % en el grupo de daratumumab frente al 26,9 % en el grupo de control. Los resultados actualizados de este ensayo han confirmado este fuerte beneficio en la SLP para los pacientes del brazo de daratumumab, especialmente para los pacientes en la primera recaída (SLP a los 12 meses: 77,3 % frente a 24,7 %, p<10-4). Daratumumab también mejoró claramente la mediana de la SLP de los pacientes con citogenética de alto riesgo. En este entorno de recaída, el ensayo POLLUX también demostró una gran ventaja de la adición de daratumumab a la lenalidomida y la dexametasona, tanto en términos de tasa de respuesta como de SLP (NCT02076009). En este ensayo, los pacientes del grupo de daratumumab alcanzaron una tasa de respuesta general del 93 % (incluido el 43 % de RC) y tuvieron una reducción del 63 % en el riesgo de progresión. Los resultados actualizados de este ensayo confirmaron esta importante ventaja en la SLP incluso en pacientes sin tratamiento previo con lenalidomida y en pacientes con alto riesgo citogenético. La enfermedad residual mínima (MRD) evaluada mediante análisis NGS en pacientes incluidos en los ensayos CASTOR y POLLUX reveló una tasa sin precedentes de pacientes con enfermedad MRD negativa. De hecho, el 32 % (frente al 9 %) y el 18 % (frente al 4 %) de los pacientes alcanzaron una MRD negativa de 10-4 en los brazos de daratumumab (frente al control) de POLLUX y CASTOR, respectivamente. En particular, la tasa de negatividad de EMR (10-5) ha aumentado continuamente después del mes 6 en pacientes que reciben monoterapia con daratumumab en el ensayo CASTOR. (36) Actualmente se está evaluando la adición de daratumumab en el contexto de pacientes con mieloma no tratados previamente. El estudio aleatorizado de fase 3 Cassiopeia está evaluando actualmente el papel de daratumumab en combinación con VTD en la inducción y su papel como mantenimiento después de la terapia de dosis alta (NCT02541383). En pacientes no elegibles para trasplante, el ensayo aleatorizado de fase 3 MAIA está evaluando la adición de daratumumab a lenalidomida-dexametasona (NCT02252172). En el ensayo ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) en pacientes no elegibles para trasplante, la negatividad de EMR (10-5) ha aumentado de forma continua después del ciclo 10 con monoterapia con daratumumab.(37) El beneficio potencial de daratumumab también se evaluó recientemente en pacientes con mieloma latente de alto riesgo en el CENTAURUS aleatorizado de fase 3 (NCT02316106). La monoterapia con daratumumab puede aumentar la respuesta y, en particular, la negatividad de la MRD, que se correlaciona con la SLP y la SG. Según el conocimiento del investigador, aún no se ha explorado el uso de daratumumab en pacientes con mieloma múltiple con respuesta subóptima (en particular con >VGPR/MRD+). Lograr una mejor respuesta puede mejorar el resultado y la supervivencia del paciente.

RECOPILACIÓN DE DATOS Todos los datos relacionados con el paciente se registran de forma seudonimizada. Cada paciente se identifica inequívocamente por un número de sujeto de prueba, atribuido en el momento de la inclusión en el estudio. El investigador debe mantener un registro de identificación del paciente, incluido el nombre completo y la dirección del sujeto y, eventualmente, datos personales relevantes adicionales, como el número de registro del hospital, el médico de cabecera, etc. Además, los pacientes que fueron seleccionados para ingresar en el estudio, pero que no pudieron ser reclutados por cualquier motivo (consentimiento informado no otorgado, no cumpliendo con los criterios de selección, etc.) se registran en un "registro de pacientes rechazados". Todos los datos recuperados durante la realización del estudio son ingresados ​​en los formularios de registro de casos (CRF) apropiados por el investigador u otra persona autorizada por el investigador (co-investigador). Los CRF son proporcionados por la secretaría del estudio y el monitor del estudio le explica al investigador.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA El objetivo principal del ensayo es evaluar si el régimen experimental muestra un perfil de actividad prometedor en el tratamiento de la enfermedad residual mínima de MM. El punto final primario es la tasa de respuesta. Los pacientes con mieloma múltiple que logran CR y MRD negativos después del autotrasplante son alrededor del 60% y el 20% del total, respectivamente. No se conocen pacientes con MM que alcancen un estado MRD negativo después de VMP (velcade, melfalán prednisona). Dado que el logro de RC después de VMP es del 30%, la negatividad de MRD es probablemente <5% de los pacientes. Se proporcionará un análisis estadístico de 50 pacientes, asumiendo el poder de mostrar un aumento en la negatividad de MRD del 20 % a al menos el 50 % de los pacientes tratados. En resumen, el diseño del ensayo se basa en las siguientes suposiciones: La actividad de la terapia experimental se calificaría como insuficiente si la tasa de respuesta real fuera solo del 20 % o menos. Por otro lado, el régimen se consideraría un candidato prometedor para un mayor desarrollo (p. ej., en un ensayo de fase III), si la ORR real ascendiera al 50 % o más. Mostrar la eficacia de daratumumab para dar una MRD negativa; solo se realizarán estadísticas descriptivas REGISTRO DE EA Todos los eventos adversos y situaciones especiales de informe, ya sean graves o no graves, se informarán desde el momento en que se obtiene un ICF firmado y fechado hasta la finalización del último procedimiento relacionado con el estudio del sujeto, que puede incluir contacto para seguimiento de seguridad. Los eventos adversos graves, incluidos los informados espontáneamente al investigador dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, deben informarse mediante el Formulario de eventos adversos graves. El patrocinador evaluará cualquier información de seguridad que un investigador informe espontáneamente más allá del período de tiempo especificado en el protocolo.