Estudo de Daratumumabe em Pacientes com Mieloma Múltiplo (MM) em >VGPR/MRD-positivo (DART4MM)

Daratumumabe em ensaios clínicos e fundamentação do estudo Daratumumabe é um mAb humano de imunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) contra o antígeno CD 38, produzido em uma linha celular de mamífero (CHO) usando tecnologia de DNA recombinante. (consulte Folheto Investigacional, IB) O daratumumabe foi explorado como agente único em pacientes recidivantes e refratários (GEN501,NCT00574288. Na fase de expansão da dose, 30 pacientes receberam 8 mg/kg e 42 pacientes 16 mg/kg uma vez por semana (8 doses), duas vezes por mês (8 doses) e depois mensalmente até 24 meses. Os pacientes receberam um número mediano de 4 a 5 linhas de terapia com 54% dos pacientes refratários ao bortezomibe e 72% à lenalidomida. Reações relacionadas à infusão de baixo grau foram inicialmente observadas em até 75% dos pacientes, mas foram consideravelmente atenuadas pela administração em um grande volume de infusão. Trinta e cinco por cento dos pacientes que receberam uma dose de 16 mg/kg responderam, com 15% de respostas parciais completas ou muito boas. Esses resultados encorajadores foram confirmados no estudo multicêntrico de fase 2 SIRIUS (NCT01985126). Neste estudo, 106 pacientes com mieloma fortemente pré-tratados receberam monoterapia com daratumumabe (16 mg/kg). Os pacientes receberam uma média de 5 terapias anteriores e a maioria deles era refratária a bortezomibe, lenalidomida e pomalidomida. A resposta parcial foi alcançada por 29,2% dos pacientes e a duração média da resposta foi de 7,4 meses.

Uma análise agrupada dos pacientes dos estudos GEN 501 e SIRIUS que receberam monoterapia com daratumumabe na dose de 16 mg/kg (n=148) mostrou uma taxa de resposta geral de 31,1% e uma mediana de PFS e OS de 4 e 20 meses, respectivamente. Os pacientes que obtiveram apenas doença estável ou resposta mínima alcançaram uma sobrevida global mediana promissora de 18,5 meses, o que é inesperado nessa população de pacientes com mieloma muito avançado. A qualidade da resposta foi correlacionada com a intensidade de expressão de CD38 pelos plasmócitos neoplásicos. O daratumumabe recebeu aprovação acelerada em 2015 pelo FDA para tratar pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos três tratamentos anteriores. O daratumumabe também está sendo estudado em combinação com muitos outros agentes, incluindo lenalidomida, bortezomibe, carfilzomibe ou pomalidomida. O estudo randomizado de fase 3 CASTOR confirmou recentemente uma forte vantagem da adição de daratumumabe a bortezomibe/dexametasona em 498 pacientes com mieloma recidivante (NCT02136134). A combinação triplete foi associada a uma taxa de resposta significativamente melhor, incluindo 82,9% de PR ou melhor e 19,2% de CR ou melhor. A taxa de 1 ano de sobrevida livre de progressão foi de 60,7% no grupo de daratumumabe versus 26,9% no braço de controle. Os resultados atualizados deste estudo confirmaram este forte benefício da PFS para os pacientes no braço de daratumumabe, especialmente para os pacientes na primeira recaída (PFS de 12 meses: 77,3% vs 24,7%, p<10-4). O daratumumabe também melhorou claramente a PFS mediana de pacientes com citogenética de alto risco. Nesse cenário de recaída, o estudo POLLUX também demonstrou uma forte vantagem da adição de daratumumabe à lenalidomida e à dexametasona, tanto em termos de taxa de resposta quanto de PFS (NCT02076009). Neste estudo, os pacientes no grupo de daratumumabe atingiram uma taxa de resposta geral de 93% (incluindo 43% de CR) e tiveram uma redução de 63% no risco de progressão. Os resultados atualizados deste estudo confirmaram essa vantagem significativa da PFS mesmo em pacientes virgens de tratamento com lenalidomida e em pacientes com citogenética de alto risco. A doença residual mínima (MRD) avaliada por análise NGS em pacientes incluídos nos estudos CASTOR e POLLUX revelou uma taxa observada sem precedentes de pacientes com doença MRD negativa. De fato, 32% (vs 9%) e 18% (vs 4%) dos pacientes atingiram 10-4 MRD negativo nos braços de daratumumabe (versus controle) de POLLUX e CASTOR, respectivamente. Em particular, a taxa de negatividade MRD (10-5) aumentou continuamente após o mês 6 em pacientes recebendo monoterapia com Daratumumabe no estudo CASTOR. (36) A adição de daratumumabe está atualmente sendo avaliada no contexto de pacientes com mieloma não tratados anteriormente. O estudo randomizado de fase 3 Cassiopeia está atualmente avaliando o papel de daratumumabe em combinação com VTD na indução e seu papel como manutenção após terapia de alta dose (NCT02541383). Em pacientes não elegíveis para transplante, o estudo randomizado de fase 3 MAIA está avaliando a adição de daratumumabe à lenalidomida-dexametasona (NCT02252172). No estudo ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) em pacientes inelegíveis para transplante, a negatividade de MRD (10-5) aumentou continuamente após o ciclo 10 com monoterapia com daratumumabe.(37) O benefício potencial de daratumumabe também foi avaliado recentemente em pacientes com mieloma latente de alto risco no CENTAURUS randomizado de fase 3 (NCT02316106). A monoterapia com daratumumabe pode aumentar a resposta e, em particular, a negatividade do MRD, que se correlaciona com PFS e OS. Tanto quanto é do conhecimento do investigador, a utilização de daratumumab em doentes com mieloma múltiplo com resposta subóptima (em particular com >VGPR/MRD+) ainda não foi explorada. Alcançar uma melhor resposta pode melhorar o resultado e a sobrevida do paciente.

COLETA DE DADOS Todos os dados relacionados ao paciente são registrados de forma pseudonomizada. Cada paciente é inequivocamente identificado por um número de participante do estudo, atribuído no recrutamento para o estudo. O investigador deve manter um registro de identificação do paciente, incluindo o nome completo e o endereço do sujeito e, eventualmente, dados pessoais relevantes adicionais, como número do registro hospitalar, médico residencial, etc. Além disso, os pacientes que foram rastreados para entrar no estudo, mas que não puderam ser recrutados por qualquer motivo (consentimento informado não dado, não cumprindo os critérios de seleção, etc.) são registrados em um "registro de rejeição do paciente". Todos os dados recuperados durante a condução do estudo são inseridos nos formulários de registro de caso (CRF) apropriados pelo investigador ou outra pessoa autorizada pelo investigador (co-investigador). Os CRFs são fornecidos pela secretaria do estudo e explicados ao investigador pelo monitor do estudo.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA O principal objetivo do estudo é avaliar se o regime experimental mostra um perfil de atividade promissor no tratamento da doença residual mínima do MM. O endpoint primário é a taxa de resposta. Pacientes com mieloma múltiplo que atingem CR e MRD negativos após o autotransplante são cerca de 60% e 20% do total, respectivamente. Pacientes com MM que atingem um status MRD negativo após VMP (velcade, melfalano prednisona) não são conhecidos. Como a obtenção de RC após VMP é de 30%, a negatividade de MRD é provavelmente < 5% dos pacientes. A análise estatística será fornecida em 50 pacientes, assumindo o poder de mostrar um aumento na negatividade MRD de 20% para pelo menos 50% dos pacientes tratados. Em resumo, o desenho do estudo é baseado nas seguintes suposições: A atividade da terapia experimental seria classificada como insuficiente se a taxa de resposta real fosse de apenas 20% ou menos. Por outro lado, o regime seria considerado um candidato promissor para desenvolvimento adicional (por exemplo, em um estudo de fase III), se a ORR verdadeira fosse de 50% ou mais. Para mostrar a eficácia de daratumumab para dar um MRD negativo; apenas estatísticas descritivas serão realizadas. REGISTRO DE EA Todos os eventos adversos e situações especiais de notificação, graves ou não graves, serão relatados desde o momento em que um TCLE assinado e datado é obtido até a conclusão do último procedimento relacionado ao estudo do sujeito, que pode incluir contato para acompanhamento de segurança. Eventos adversos graves, incluindo aqueles relatados espontaneamente ao investigador dentro de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, devem ser relatados usando o Formulário de Evento Adverso Grave. O patrocinador avaliará qualquer informação de segurança relatada espontaneamente por um investigador além do prazo especificado no protocolo.