Undersøgelse af Daratumumab i multipelt myelom (MM) patienter i >VGPR/MRD-positive (DART4MM)

Daratumumab i kliniske forsøg og studiebegrundelse Daratumumab er et immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ) humant mAb mod CD 38-antigen, produceret i en pattedyrscellelinje (CHO) ved brug af rekombinant DNA-teknologi. (se Investigational Brochure, IB) Daratumumab er blevet undersøgt som et enkelt stof hos recidiverende og refraktære patienter (GEN501,NCT00574288. I dosisudvidelsesfasen fik 30 patienter 8 mg/kg og 42 patienter 16 mg/kg en gang om ugen (8 doser), to gange om måneden (8 doser) derefter månedligt i op til 24 måneder. Patienterne havde modtaget et medianantal på 4 til 5 behandlingslinjer, hvor 54 % af patienterne var refraktære over for bortezomib og 72 % over for lenalidomid. Lavgradige infusionsrelaterede reaktioner blev indledningsvis observeret hos op til 75 % af patienterne, men blev betydeligt svækket ved levering i et stort infusionsvolumen. Femogtredive procent af patienterne, der fik en dosis på 16 mg/kg, reagerede med 15 % af fuldstændige eller meget gode delvise responser. Disse opmuntrende resultater blev bekræftet i multicenter fase 2 undersøgelsen SIRIUS (NCT01985126). I denne undersøgelse fik 106 stærkt forbehandlede myelompatienter daratumumab monoterapi (16 mg/kg). Patienterne havde modtaget en median på 5 tidligere behandlinger, og størstedelen af ​​dem var refraktære over for bortezomib, lenalidomid og pomalidomid. Delvis respons blev opnået af 29,2 % af patienterne, og den gennemsnitlige varighed af respons var 7,4 måneder.

En samlet analyse af patienterne i GEN 501- og SIRIUS-undersøgelserne, som havde modtaget daratumumab-monoterapi i en dosis på 16 mg/kg (n=148), viste en samlet responsrate på 31,1 % og en median PFS og OS på 4 og 20 måneder. Patienter, der kun opnåede stabil sygdom eller minimal respons, nåede en lovende median samlet overlevelse på 18,5 måneder, hvilket er uventet i denne population af meget fremskredne myelompatienter. Kvaliteten af ​​respons var korreleret med ekspressionsintensiteten af ​​CD38 af neoplastiske plasmocytter. Daratumumab fik accelereret godkendelse i 2015 af FDA til at behandle patienter med myelomatose, som havde modtaget mindst tre tidligere behandlinger. Daratumumab bliver også undersøgt i kombination med mange andre midler, herunder lenalidomid, bortezomib, carfilzomib eller pomalidomid. Det randomiserede fase 3-studie CASTOR bekræftede for nylig en stærk fordel ved tilføjelsen af ​​daratumumab til bortezomib/dexamethason hos 498 patienter med recidiverende myelom (NCT02136134). Tripletkombinationen var forbundet med en signifikant bedre responsrate, inklusive 82,9 % af PR eller bedre og 19,2 % af CR eller bedre. 1-års rate af progressionsfri overlevelse var 60,7 % i daratumumab-gruppen mod 26,9 % i kontrolarmen. De opdaterede resultater af dette forsøg har bekræftet denne stærke PFS-fordel for patienterne i daratumumab-armen, især for patienterne i første tilbagefald (12-måneders PFS: 77,3% vs. 24,7%, p<10-4). Daratumumab forbedrede også klart median-PFS for patienter med højrisiko-cytogenetik. I denne tilbagefaldsindstilling viste POLLUX-studiet også en stærk fordel ved tilsætning af daratumumab til lenalidomid og dexamethason, hvad angår både responsrate og PFS (NCT02076009). I dette forsøg nåede patienter i daratumumab-gruppen en samlet responsrate på 93 % (inklusive 43 % CR) og havde en 63 % reduktion i risikoen for progression. De opdaterede resultater af dette forsøg bekræftede denne betydelige PFS-fordel selv hos lenalidomid-naive patienter og hos patienter med højrisiko-cytogenetik. Minimal Residual sygdom (MRD) vurderet ved NGS-analyse hos patienter inkluderet i CASTOR- og POLLUX-forsøg afslørede en hidtil uset observeret frekvens af patienter med MRD-negativ sygdom. Faktisk nåede 32 % (vs. 9 %) og 18 % (vs. 4 %) af patienterne en 10-4 MRD-negativ i daratumumab (versus kontrol) armene af henholdsvis POLLUX og CASTOR. Især er frekvensen af ​​MRD-negativitet (10-5) steget kontinuerligt efter måned 6 hos patienter, der fik Daratumumab monoterapi i CASTOR-studiet. (36) Tilføjelsen af ​​daratumumab vurderes i øjeblikket i forbindelse med tidligere ubehandlede myelompatienter. Det randomiserede fase 3-studie Cassiopeia er i øjeblikket ved at evaluere daratumumabs rolle i kombination med VTD i induktion og dets rolle som vedligeholdelse efter højdosisbehandling (NCT02541383). Hos patienter, der ikke er kvalificerede til transplantation, evaluerer det randomiserede fase 3-studie MAIA tilføjelsen af ​​daratumumab til lenalidomid-dexamethason (NCT02252172). I ALCYONE-studiet (Dara-VMP vs VMP) hos patienter, der er ulæselige for transplantation, er MRD-negativitet (10-5) steget kontinuerligt efter cyklus 10 med daratumumab monoterapi.(37) Den potentielle fordel ved daratumumab er også for nylig blevet evalueret hos ulmende myelompatienter med høj risiko i fase 3 randomiseret CENTAURUS (NCT02316106). Daratumumab monoterapi kan øge respons og især MRD negativitet, som korrelerer med PFS og OS. Så vidt investigatoren ved, er brugen af ​​daratumumab hos patienter med myelomatose med suboptimalt respons (især med >VGPR/MRD+) endnu ikke blevet undersøgt. For at opnå en bedre respons kan forbedre patientens resultat og overlevelse.

DATAINDSAMLING Alle patientrelaterede data registreres på en pseudonomiseret måde. Hver patient er utvetydigt identificeret ved et forsøgspersonnummer, som tilskrives ved rekruttering til undersøgelsen. Investigator skal føre en patientidentifikationslog, inklusive forsøgspersonens fulde navn og adresse og i sidste ende yderligere relevante personoplysninger såsom hospitalsjournalnummer, hjemmelæge osv. Derudover registreres patienter, der er blevet screenet for at indgå i undersøgelsen, men som af en eller anden grund ikke kunne rekrutteres (informeret samtykke ikke givet, ikke opfylder udvælgelseskriterier osv.) i en "patientafvisningslog". Alle data, der hentes under gennemførelsen af ​​undersøgelsen, indtastes i de relevante sagsjournalformularer (CRF) af investigator eller en anden person, der er autoriseret af investigator (co-investigator). CRF'erne stilles til rådighed af undersøgelsessekretariatet og forklares for investigatoren af ​​undersøgelsens monitor.

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE Hovedformålet med forsøget er at vurdere, om forsøgsregimet viser en lovende aktivitetsprofil ved behandling af MM minimal restsygdom. Det primære endepunkt er svarprocenten. Myelompatienter, der opnår CR- og MRD-negativitet efter autotransplantation, er henholdsvis omkring 60 % og 20 % af totalen. MM-patienter, der opnår en MRD-negativ status efter VMP (velcade, melphalan prednison), kendes ikke. Da CR opnåelse efter VMP er 30 %, er MRD-negativitet sandsynligvis < 5 % af patienterne. Statistisk analyse vil blive leveret på 50 patienter, forudsat at de kan vise en stigning i MRD-negativitet fra 20 % til mindst 50 % af de behandlede patienter. Sammenfattende er forsøgsdesignet baseret på følgende antagelser: Aktiviteten af ​​den eksperimentelle terapi ville blive vurderet som utilstrækkelig, hvis den faktiske responsrate kun var 20 % eller lavere. På den anden side vil kuren blive anset for at være en lovende kandidat til yderligere udvikling (f.eks. i et fase III forsøg), hvis den sande ORR beløb sig til 50 % eller mere. At vise effektiviteten af ​​daratumumab til at give en negativ MRD; der vil kun blive udført beskrivende statistik AE REGISTRERING Alle uønskede hændelser og særlige indberetningssituationer, uanset om de er alvorlige eller ikke-alvorlige, vil blive rapporteret fra det tidspunkt, hvor en underskrevet og dateret ICF er opnået, indtil afslutningen af ​​forsøgspersonens sidste undersøgelsesrelaterede procedure, som kan bl.a. kontakt for opfølgning af sikkerheden. Alvorlige bivirkninger, herunder dem, der spontant rapporteres til investigator inden for 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, skal rapporteres ved hjælp af formularen til alvorlige bivirkninger. Sponsoren vil evaluere enhver sikkerhedsinformation, der spontant rapporteres af en investigator ud over den tidsramme, der er angivet i protokollen.