Daratumumab 在 >VGPR/MRD 阳性的多发性骨髓瘤 (MM) 患者中的研究 (DART4MM)

Daratumumab 的临床试验和研究原理 Daratumumab 是一种针对 CD 38 抗原的免疫球蛋白 G1 kappa (IgG1κ) 人单克隆抗体，使用重组 DNA 技术在哺乳动物细胞系 (CHO) 中产生。 （参见研究手册，IB）Daratumumab 已在复发和难治性患者中作为单一药物进行探索（GEN501，NCT00574288。 在剂量扩展阶段，30 名患者接受 8 mg/kg，42 名患者接受 16 mg/kg，每周一次（8 剂），每月两次（8 剂），然后每月一次，直至 24 个月。 患者接受了 4 至 5 线治疗的中位数，其中 54% 的患者对硼替佐米耐药，72% 的患者对来那度胺耐药。 最初在高达 75% 的患者中观察到低度输液相关反应，但通过大输液量给药显着减弱。 接受 16 mg/kg 剂量的患者中有 35% 有反应，15% 的患者有完全或非常好的部分反应。 这些令人鼓舞的结果在多中心 2 期研究 SIRIUS (NCT01985126) 中得到证实。 在这项研究中，106 名经过大量预处理的骨髓瘤患者接受了 daratumumab 单药治疗（16 mg/kg）。 患者接受过平均 5 次既往治疗，其中大多数对硼替佐米、来那度胺和泊马度胺无效。 29.2% 的患者达到部分缓解，中位缓解持续时间为 7.4 个月。

对 GEN 501 和 SIRIUS 试验中接受 16 mg/kg 达雷妥尤单抗单药治疗的患者 (n=148) 的汇总分析显示，总体缓解率为 31.1%，中位 PFS 和 OS 分别为 4 和 20月，分别。 仅实现稳定疾病或最小反应的患者达到了 18.5 个月的有希望的中位总生存期，这在这个非常晚期的骨髓瘤患者群体中是出乎意料的。 反应的质量与肿瘤性浆细胞的 CD38 表达强度相关。 Daratumumab 于 2015 年获得 FDA 的加速批准，用于治疗至少接受过三种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。 Daratumumab 也正在研究与许多其他药物联合使用，包括来那度胺、硼替佐米、卡非佐米或泊马度胺。 3 期随机试验 CASTOR 最近在 498 名复发性骨髓瘤患者 (NCT02136134) 中证实了将 daratumumab 添加到硼替佐米/地塞米松中的强大优势。 三胞胎组合与显着更好的反应率相关，包括 82.9% 的 PR 或更好和 19.2% 的 CR 或更好。 达雷妥尤单抗组的 1 年无进展生存率为 60.7%，而对照组为 26.9%。 该试验的更新结果证实了 daratumumab 组患者的这种强大的 PFS 获益，尤其是对于首次复发的患者（12 个月 PFS：77.3% 对 24.7%，p<10-4）。 Daratumumab 还明显改善了高危细胞遗传学患者的中位 PFS。 在这种复发情况下，POLLUX 试验还表明，在缓解率和 PFS 方面，在来那度胺和地塞米松基础上加入达雷妥尤单抗具有强大优势 (NCT02076009)。 在该试验中，daratumumab 组患者的总缓解率达到 93%（包括 43% CR），并且进展风险降低了 63%。 该试验的更新结果证实了这一显着的 PFS 优势，即使在未使用过来那度胺的患者和具有高风险细胞遗传学的患者中也是如此。 在 CASTOR 和 POLLUX 试验中，通过 NGS 分析评估的最小残留病灶 (MRD) 显示，MRD 阴性病灶患者的比例前所未有。 事实上，在 POLLUX 和 CASTOR 的 daratumumab（相对于对照组）组中，分别有 32%（vs 9%）和 18%（vs 4%）的患者达到 10-4 MRD 阴性。 特别是在 CASTOR 试验中接受 Daratumumab 单药治疗的患者在第 6 个月后 MRD 阴性率 (10-5) 持续增加。 (36) 目前正在对既往未治疗的骨髓瘤患者添加 daratumumab 进行评估。 3 期随机研究 Cassiopeia 目前正在评估 daratumumab 联合 VTD 在诱导中的作用，以及它作为高剂量治疗后维持治疗的作用 (NCT02541383)。 对于不符合移植条件的患者，3 期随机试验 MAIA 正在评估在来那度胺-地塞米松 (NCT02252172) 基础上加入达雷妥尤单抗。 在 ALCYONE 试验（Dara-VMP vs VMP）中，在接受 daratumumab 单药治疗的第 10 个周期后，MRD 阴性 (10-5) 在不适合移植的患者中持续增加。 (37) daratumumab 的潜在益处最近也在 3 期随机 CENTAURUS (NCT02316106) 的高危冒烟型骨髓瘤患者中进行了评估。 Daratumumab 单一疗法可以增加反应，尤其是 MRD 阴性，这与 PFS 和 OS 相关。 据研究者所知，达雷木单抗在反应不佳（尤其是 >VGPR/MRD+）的多发性骨髓瘤患者中的应用尚未得到探索。 获得更好的反应可以改善患者的预后和生存。

数据收集 所有与患者相关的数据均以假名化方式记录。 每个患者都由一个试验对象编号明确标识，该编号在招募到研究中时归属。 调查员必须保留患者身份识别日志，包括受试者的全名和地址以及最终的其他相关个人数据，如医院记录号、家庭医生等。 此外，为了进入研究而被筛选但由于任何原因（未给予知情同意、不满足选择标准等）而不能被招募的患者被记录在“患者拒绝日志”中。 在研究进行期间检索到的所有数据均由研究者或研究者授权的其他人（共同研究者）输入适当的病例记录表 (CRF)。 CRF 由研究秘书处提供，并由研究监督员向研究者解释。

样本量计算 试验的主要目的是评估实验方案是否显示出治疗 MM 微小残留病的有希望的活性特征。 主要终点是反应率。 自体移植后达到 CR 和 MRD 阴性的多发性骨髓瘤患者分别约占总数的 60% 和 20%。 在 VMP（万珂、马法兰泼尼松）后达到 MRD 阴性状态的 MM 患者尚不清楚。 由于 VMP 后 CR 达到 30%，MRD 阴性可能 < 5% 的患者。 将对 50 名患者提供统计分析，假设有能力显示 MRD 阴性从 20% 增加到至少 50% 的治疗患者。 总之，试验设计基于以下假设：如果实际缓解率仅为 20% 或更低，则试验治疗的活性将被评为不足。 另一方面，如果真正的 ORR 达到 50% 或更高，则该方案将被视为有希望进一步开发的候选方案（例如在 III 期试验中）。 显示 daratumumab 产生阴性 MRD 的有效性；将仅执行描述性统计 AE 记录 所有不良事件和特殊报告情况，无论是严重的还是非严重的，都将从获得签名并注明日期的 ICF 到完成受试者最后的研究相关程序为止进行报告，其中可能包括联系以进行安全跟进。 必须使用严重不良事件表报告严重不良事件，包括在最后一次研究药物给药后 30 天内自发报告给研究者的不良事件。 申办方将评估研究人员在方案规定的时间范围之外自发报告的任何安全信息。