Daratumumabitutkimus multippeli myelooma (MM) -potilailla >VGPR/MRD-positiivisilla (DART4MM)

Daratumumabi kliinisissä kokeissa ja tutkimuksen perustelut Daratumumabi on immunoglobuliini G1 kappa (IgG1κ) ihmisen CD 38-antigeeniä vastaan ​​valmistettu mAb, joka on tuotettu nisäkässolulinjassa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla. (katso Investigational Brochure, IB) Daratumumabia on tutkittu yksittäisenä aineena uusiutuneilla ja refraktorisilla potilailla (GEN501, NCT00574288. Annoksen laajennusvaiheessa 30 potilasta sai 8 mg/kg ja 42 potilasta 16 mg/kg kerran viikossa (8 annosta), kahdesti kuukaudessa (8 annosta) ja sitten kuukausittain 24 kuukauden ajan. Potilaat olivat saaneet keskimäärin 4–5 hoitojaksoa, jolloin 54 % potilaista ei kestänyt bortetsomibille ja 72 % lenalidomidille. Matala-asteisia infuusioon liittyviä reaktioita havaittiin alun perin jopa 75 %:lla potilaista, mutta ne vaimenivat huomattavasti, kun annostelu suurella infuusiotilavuudella. 35 prosenttia potilaista, jotka saivat annoksen 16 mg/kg, reagoivat ja 15 prosenttia täydellisistä tai erittäin hyvistä osittaisista vasteista. Nämä rohkaisevat tulokset vahvistettiin monikeskustutkimuksessa vaiheen 2 SIRIUS (NCT01985126). Tässä tutkimuksessa 106 voimakkaasti esihoitoa saanutta myeloomapotilasta sai daratumumabimonoterapiaa (16 mg/kg). Potilaat olivat saaneet keskimäärin 5 aiempaa hoitoa, ja suurin osa heistä oli refraktorisia bortetsomibille, lenalidomidille ja pomalidomidille. Osittainen vaste saavutettiin 29,2 %:lla potilaista, ja vasteen keston mediaani oli 7,4 kuukautta.

Yhdistetty analyysi GEN 501- ja SIRIUS-tutkimusten potilaista, jotka olivat saaneet daratumumabia monoterapiaa annoksella 16 mg/kg (n=148), osoittivat, että kokonaisvaste oli 31,1 % ja mediaani PFS ja OS 4 ja 20 kuukautta vastaavasti. Potilaat, jotka saavuttivat vain stabiilin sairauden tai minimaalisen vasteen, saavuttivat lupaavan 18,5 kuukauden kokonaiseloonjäämisajan mediaanin, mikä on odottamatonta tässä erittäin pitkälle edenneiden myeloomapotilaiden populaatiossa. Vasteen laatu korreloi neoplastisten plasmosyyttien CD38:n ilmentymisintensiteetin kanssa. FDA myönsi daratumumabille vuonna 2015 nopeutetun hyväksynnän multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden hoitoon, jotka olivat saaneet vähintään kolme aiempaa hoitoa. Daratumumabia tutkitaan myös yhdessä monien muiden aineiden kanssa, mukaan lukien lenalidomidi, bortetsomibi, karfiltsomibi tai pomalidomidi. Kolmannen vaiheen satunnaistettu CASTOR-tutkimus vahvisti äskettäin vahvan edun daratumumabin lisäämisestä bortetsomibi/deksametasoni-yhdistelmään 498 myeloomapotilaalla (NCT02136134). Triplettiyhdistelmään liittyi merkittävästi parempi vasteprosentti, mukaan lukien 82,9 % PR tai parempi ja 19,2 % CR tai parempi. Yhden vuoden taudin etenemisvapaa eloonjäämisaste oli 60,7 % daratumumabiryhmässä ja 26,9 % kontrolliryhmässä. Tämän tutkimuksen päivitetyt tulokset ovat vahvistaneet tämän vahvan PFS-edun daratumumabiryhmän potilailla, erityisesti potilailla, joilla on ensimmäinen relapsi (12 kuukauden PFS: 77,3 % vs 24,7 %, p<10-4). Daratumumabi paransi myös selvästi potilaiden PFS:n mediaania, joilla oli korkean riskin sytogeneettinen ominaisuus. Tässä uusiutumistilanteessa POLLUX-tutkimus osoitti myös vahvan edun daratumumabin lisäämisestä lenalidomidiin ja deksametasoniin sekä vastenopeuden että PFS:n kannalta (NCT02076009). Tässä tutkimuksessa daratumumabiryhmän potilaiden kokonaisvaste oli 93 % (mukaan lukien 43 % CR) ja etenemisriski pieneni 63 %. Tämän tutkimuksen päivitetyt tulokset vahvistivat tämän merkittävän PFS-edun jopa lenalidomidia aiemmin saamattomilla potilailla ja potilailla, joilla on korkean riskin sytogeneettinen ominaisuus. Minimaalinen jäännössairaus (MRD), joka arvioitiin NGS-analyysillä CASTOR- ja POLLUX-tutkimuksissa mukana olevilla potilailla, paljasti ennennäkemättömän paljon potilaita, joilla oli MRD-negatiivinen sairaus. Itse asiassa 32 % (vs 9 %) ja 18 % (vs 4 %) potilaista saavutti 10–4 MRD-negatiivisen POLLUXin ja CASTORin daratumumabi (vertailu) -haaroissa, vastaavasti. Erityisesti MRD-negatiivisuus (10-5) on lisääntynyt jatkuvasti kuudennen kuukauden jälkeen potilailla, jotka saivat daratumumabia monoterapiaa CASTOR-tutkimuksessa. (36) Daratumumabin lisäämistä arvioidaan parhaillaan aiemmin hoitamattomien myeloomapotilaiden yhteydessä. Kolmannen vaiheen satunnaistetussa Cassiopeia-tutkimuksessa arvioidaan parhaillaan daratumumabin roolia yhdessä VTD:n kanssa induktiossa ja sen roolia ylläpitona suuriannoksisen hoidon jälkeen (NCT02541383). Potilailla, jotka eivät ole kelvollisia elinsiirtoon, MAIA-vaiheen satunnaistetussa tutkimuksessa arvioidaan daratumumabin lisäämistä lenalidomidi-deksametasoniin (NCT02252172). ALCYONE-tutkimuksessa (Dara-VMP vs. VMP) MRD-negatiivisuus (10-5) on lisääntynyt jatkuvasti syklin 10 jälkeen daratumumabimonoterapian jälkeen potilailla, joille ei ole kelvollista saada siirtoa.(37) Daratumumabin mahdollista hyötyä on myös äskettäin arvioitu korkean riskin kytevän myeloomapotilailla faasin 3 satunnaistetussa CENTAURUS-potilaissa (NCT02316106). Daratumumabimonoterapia voi lisätä vastetta ja erityisesti MRD-negatiivisuutta, joka korreloi PFS:n ja OS:n kanssa. Tutkijan tietämyksen mukaan daratumumabin käyttöä multippeli myeloomapotilailla, joiden vaste on suboptimaalinen (erityisesti >VGPR/MRD+), ei ole vielä tutkittu. Paremman vasteen saavuttaminen voi parantaa potilaan tulosta ja eloonjäämistä.

TIETOJEN KERÄÄMINEN Kaikki potilaaseen liittyvät tiedot tallennetaan pseudonomisoidulla tavalla. Jokainen potilas tunnistetaan yksiselitteisesti tutkimushenkilönumerolla, joka on annettu tutkimukseen värväämisen yhteydessä. Tutkijan on pidettävä potilaslokia, joka sisältää tutkittavan koko nimen ja osoitteen sekä mahdollisesti muita asiaankuuluvia henkilötietoja, kuten sairaalan tietueen numero, kotilääkäri jne. Lisäksi potilaat, jotka seulottiin voidakseen osallistua tutkimukseen, mutta joita ei voitu rekrytoida jostain syystä (tietoista suostumusta ei annettu, jotka eivät täytä valintakriteerejä jne.), kirjataan "potilaan hylkäyslokiin". Tutkija tai muu tutkijan valtuuttama henkilö (apututkija) syöttää kaikki tutkimuksen suorittamisen aikana haetut tiedot asianmukaisiin tapausrekisterilomakkeisiin (CRF). CRF:t toimittaa tutkimuksen sihteeristö, ja tutkimuksen valvoja selittää ne tutkijalle.

NÄYTTEEN KOON LASKEMINEN Tutkimuksen päätavoitteena on arvioida, osoittaako kokeellinen hoito-ohjelma lupaavaa aktiivisuusprofiilia MM-minimaalisen jäännössairauden hoidossa. Ensisijainen päätepiste on vasteprosentti. Multippelia myeloomapotilaita, jotka saavuttavat CR- ja MRD-negatiivisuuden autosiirteen jälkeen, on vastaavasti noin 60 % ja 20 % kokonaismäärästä. MM-potilaita, jotka saavuttavat MRD-negatiivisen tilan VMP:n (velcade, melfalaaniprednisoni) jälkeen, ei tunneta. Koska CR-saavutus VMP:n jälkeen on 30%, MRD-negatiivisuus on todennäköisesti < 5% potilaista. Tilastollinen analyysi toimitetaan 50 potilaasta olettaen, että MRD-negatiivisuus lisääntyy 20 prosentista vähintään 50 prosenttiin hoidetuista potilaista. Yhteenvetona voidaan todeta, että kokeen suunnittelu perustuu seuraaviin oletuksiin: Kokeellisen hoidon aktiivisuus luokiteltaisiin riittämättömäksi, jos todellinen vasteprosentti olisi vain 20 % tai pienempi. Toisaalta hoito-ohjelmaa pidettäisiin lupaavana ehdokkaana jatkokehitykseen (esim. vaiheen III kokeessa), jos todellinen ORR olisi 50 % tai enemmän. Osoittaa daratumumabin tehokkuuden negatiivisen MRD:n aikaansaamiseksi; tehdään vain kuvailevia tilastoja AE-TALLENNUS Kaikki haittatapahtumat ja erityiset raportointitilanteet, olivatpa ne vakavia tai ei-vakavia, raportoidaan allekirjoitetun ja päivätyn ICF:n hankkimisesta siihen asti, kun tutkittavan viimeinen tutkimukseen liittyvä toimenpide on suoritettu loppuun. ota yhteyttä turvallisuuden seurantaa varten. Vakavat haittatapahtumat, mukaan lukien ne, jotka on raportoitu tutkijalle spontaanisti 30 päivän kuluessa viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta, on raportoitava käyttämällä vakavaa haittatapahtumaa -lomaketta. Toimeksiantaja arvioi kaikki turvallisuustiedot, jotka tutkija on raportoinut spontaanisti protokollassa määritellyn ajanjakson jälkeen.