Étude du daratumumab chez des patients atteints de myélome multiple (MM) chez des patients > VGPR/MRD positifs (DART4MM)

Daratumumab dans les essais cliniques et justification de l'étude Le daratumumab est un mAb humain d'immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) dirigé contre l'antigène CD 38, produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant. (voir Brochure d'investigation, IB) Le daratumumab a été exploré en tant qu'agent unique chez les patients en rechute et réfractaires (GEN501, NCT00574288. Dans la phase d'extension de dose, 30 patients ont reçu 8 mg/kg et 42 patients 16 mg/kg une fois par semaine (8 doses), deux fois par mois (8 doses) puis une fois par mois jusqu'à 24 mois. Les patients avaient reçu un nombre médian de 4 à 5 lignes de traitement avec 54 % de patients réfractaires au bortézomib et 72 % au lénalidomide. Des réactions de bas grade liées à la perfusion ont été initialement observées chez jusqu'à 75 % des patients, mais ont été considérablement atténuées par l'administration d'un grand volume de perfusion. Trente-cinq pour cent des patients recevant une dose de 16 mg/kg ont répondu, avec 15 % de réponses complètes ou de très bonnes réponses partielles. Ces résultats encourageants ont été confirmés dans l'étude multicentrique de phase 2 SIRIUS (NCT01985126). Dans cette étude, 106 patients atteints d'un myélome lourdement prétraités ont reçu du daratumumab en monothérapie (16 mg/kg). Les patients avaient reçu une médiane de 5 traitements antérieurs et la majorité d'entre eux étaient réfractaires au bortézomib, au lénalidomide et au pomalidomide. Une réponse partielle a été obtenue chez 29,2 % des patients et la durée médiane de la réponse était de 7,4 mois.

Une analyse groupée des patients des essais GEN 501 et SIRIUS ayant reçu du daratumumab en monothérapie à la dose de 16 mg/kg (n=148) a montré un taux de réponse globale de 31,1 % et une SSP et une SG médianes de 4 et 20 mois, respectivement. Les patients n'obtenant qu'une maladie stable ou une réponse minimale ont atteint une survie globale médiane prometteuse de 18,5 mois, ce qui est inattendu dans cette population de patients atteints d'un myélome très avancé. La qualité de la réponse était corrélée avec l'intensité d'expression de CD38 par les plasmocytes néoplasiques. Le daratumumab a obtenu une approbation accélérée en 2015 par la FDA pour traiter les patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins trois traitements antérieurs. Le daratumumab est également à l'étude en association avec de nombreux autres agents, dont le lénalidomide, le bortézomib, le carfilzomib ou le pomalidomide. L'essai randomisé de phase 3 CASTOR a récemment confirmé un fort avantage de l'ajout du daratumumab au bortézomib/dexaméthasone, chez 498 patients atteints d'un myélome en rechute (NCT02136134). La combinaison triplet était associée à un taux de réponse significativement meilleur, dont 82,9 % de RP ou mieux et 19,2 % de RC ou mieux. Le taux de survie sans progression à 1 an était de 60,7 % dans le groupe daratumumab versus 26,9 % dans le groupe contrôle. Les résultats actualisés de cet essai ont confirmé ce fort bénéfice de SSP pour les patients du bras daratumumab, en particulier pour les patients en première rechute (SSP à 12 mois : 77,3 % vs 24,7 %, p<10-4). Le daratumumab a également nettement amélioré la SSP médiane des patients à haut risque cytogénétique. Dans ce contexte de rechute, l'essai POLLUX a également démontré un fort avantage de l'ajout du daratumumab au lénalidomide et à la dexaméthasone, en termes de taux de réponse et de SSP (NCT02076009) . Dans cet essai, les patients du groupe daratumumab ont atteint un taux de réponse global de 93 % (dont 43 % de RC) et ont présenté une réduction de 63 % du risque de progression. Les résultats actualisés de cet essai ont confirmé cet avantage significatif en matière de SSP, même chez les patients naïfs de lénalidomide et chez les patients présentant un risque cytogénétique élevé. La maladie résiduelle minimale (MRM) évaluée par analyse NGS chez les patients inclus dans les essais CASTOR et POLLUX a révélé un taux sans précédent observé de patients avec une maladie MRM négative. En effet, 32 % (vs 9 %) et 18 % (vs 4 %) des patients ont atteint un MRD négatif de 10-4 dans les bras daratumumab (versus contrôle) de POLLUX et CASTOR, respectivement. En particulier, le taux de négativité MRD (10-5) a augmenté de manière continue après le 6ème mois chez les patients recevant Daratumumab en monothérapie dans l'essai CASTOR. (36) L'ajout du daratumumab est actuellement en cours d'évaluation dans le contexte de patients atteints d'un myélome n'ayant jamais été traités. L'étude randomisée de phase 3 Cassiopeia évalue actuellement le rôle du daratumumab en association avec la VTD dans l'induction, et son rôle en entretien après un traitement à haute dose (NCT02541383). Chez les patients non éligibles à la greffe, l'essai randomisé de phase 3 MAIA évalue l'ajout du daratumumab au lénalidomide-dexaméthasone (NCT02252172). Dans l'essai ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) chez les patients inéligibles à la greffe, la négativité du MRD (10-5) a augmenté de manière continue après le cycle 10 avec la monothérapie au daratumumab.(37) Le bénéfice potentiel du daratumumab a également été récemment évalué chez les patients atteints de myélome indolent à haut risque dans l'étude randomisée de phase 3 CENTAURUS (NCT02316106). La monothérapie au daratumumab peut augmenter la réponse et en particulier la négativité du MRD, qui est corrélée à la SSP et à la SG. À la connaissance de l'investigateur, l'utilisation du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple avec une réponse sous-optimale (en particulier avec un >VGPR/MRD+) n'a pas encore été explorée. Obtenir une meilleure réponse peut améliorer les résultats et la survie des patients.

COLLECTE DES DONNÉES Toutes les données relatives aux patients sont enregistrées de manière pseudonomisée. Chaque patient est identifié sans équivoque par un numéro de sujet d'essai, attribué lors du recrutement dans l'étude. L'investigateur doit tenir un journal d'identification du patient, comprenant le nom complet et l'adresse du sujet et éventuellement des données personnelles supplémentaires pertinentes telles que le numéro de dossier de l'hôpital, le médecin à domicile, etc. De plus, les patients qui ont été dépistés en vue d'être inclus dans l'étude, mais qui n'ont pas pu être recrutés pour quelque raison que ce soit (consentement éclairé non donné, ne remplissant pas les critères de sélection, etc.) sont enregistrés dans un "journal de rejet des patients". Toutes les données récupérées au cours de la conduite de l'étude sont saisies dans les formulaires d'enregistrement de cas (CRF) appropriés par l'investigateur ou une autre personne autorisée par l'investigateur (co-investigateur). Les CRF sont fournis par le secrétariat de l'étude et sont expliqués à l'investigateur par le moniteur de l'étude.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON L'objectif principal de l'essai est d'évaluer si le régime expérimental présente un profil d'activité prometteur dans le traitement de la maladie résiduelle minimale du MM. Le critère principal est le taux de réponse. Les patients atteints de myélome multiple obtenant une négativité CR et MRD après autotransplantation représentent respectivement environ 60 % et 20 % du total. Les patients MM qui obtiennent un statut MRD négatif après VMP (velcade, melphalan prednisone) ne sont pas connus. Étant donné que l'atteinte de la RC après VMP est de 30 %, la négativité de la MRD est probablement < 5 % des patients. Une analyse statistique sera fournie sur 50 patients, en supposant la puissance de montrer une augmentation de la négativité MRD de 20 % à au moins 50 % des patients traités. En résumé, la conception de l'essai est basée sur les hypothèses suivantes : l'activité de la thérapie expérimentale serait jugée insuffisante si le taux de réponse réel n'était que de 20 % ou moins. D'autre part, le régime serait considéré comme un candidat prometteur pour un développement ultérieur (par exemple dans un essai de phase III), si le véritable ORR s'élevait à 50 % ou plus. Démontrer l'efficacité du daratumumab pour donner un MRD négatif ; seules des statistiques descriptives seront effectuées contact pour le suivi de la sécurité. Les événements indésirables graves, y compris ceux signalés spontanément à l'investigateur dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude, doivent être signalés à l'aide du formulaire d'événement indésirable grave. Le promoteur évaluera toute information sur l'innocuité communiquée spontanément par un investigateur au-delà du délai spécifié dans le protocole.