Studie van Daratumumab bij patiënten met multipel myeloom (MM) bij >VGPR/MRD-positief (DART4MM)

Daratumumab in klinische onderzoeken en onderzoeksredenen Daratumumab is een immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) humaan mAb tegen CD 38-antigeen, geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO) met behulp van recombinant-DNA-technologie. (zie Investigational Brochure, IB) Daratumumab is onderzocht als monotherapie bij recidiverende en refractaire patiënten (GEN501,NCT00574288. In de dosisuitbreidingsfase kregen 30 patiënten 8 mg/kg en 42 patiënten 16 mg/kg eenmaal per week (8 doses), tweemaal per maand (8 doses) en vervolgens maandelijks tot 24 maanden. Patiënten hadden een mediaan aantal van 4 tot 5 therapielijnen gekregen, waarbij 54% van de patiënten refractair was voor bortezomib en 72% voor lenalidomide. Laaggradige infusiegerelateerde reacties werden aanvankelijk waargenomen bij maximaal 75% van de patiënten, maar werden aanzienlijk afgezwakt door de toediening in een groot infusievolume. Vijfendertig procent van de patiënten die een dosis van 16 mg/kg kregen, reageerde, met 15% volledige of zeer goede gedeeltelijke respons. Deze bemoedigende resultaten werden bevestigd in de multicenter fase 2-studie SIRIUS (NCT01985126). In deze studie kregen 106 zwaar voorbehandelde myeloompatiënten daratumumab monotherapie (16 mg/kg). Patiënten hadden gemiddeld 5 eerdere therapieën gekregen en de meerderheid van hen was refractair voor bortezomib, lenalidomide en pomalidomide. Gedeeltelijke respons werd bereikt door 29,2% van de patiënten en de mediane responsduur was 7,4 maanden.

Een gepoolde analyse van de patiënten van de GEN 501- en de SIRIUS-studies die daratumumab-monotherapie hadden gekregen in een dosis van 16 mg/kg (n=148) toonde een algemeen responspercentage van 31,1% en een mediane PFS en OS van 4 en 20 maanden respectievelijk. Patiënten die alleen een stabiele ziekte bereikten of een minimale respons bereikten een veelbelovende mediane totale overleving van 18,5 maanden, wat onverwacht is in deze populatie van patiënten met zeer gevorderd myeloom. De kwaliteit van de respons was gecorreleerd met de expressie-intensiteit van CD38 door neoplastische plasmocyten. Daratumumab kreeg in 2015 versnelde goedkeuring van de FDA voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die ten minste drie eerdere behandelingen hadden ondergaan. Daratumumab wordt ook bestudeerd in combinatie met vele andere middelen, waaronder lenalidomide, bortezomib, carfilzomib of pomalidomide. De gerandomiseerde fase 3-studie CASTOR bevestigde onlangs een sterk voordeel van de toevoeging van daratumumab aan bortezomib/dexamethason bij 498 recidiverende myeloompatiënten (NCT02136134). De triplet-combinatie was geassocieerd met een significant beter responspercentage, waaronder 82,9% van PR of beter en 19,2% van CR of beter. De 1-jaars progressievrije overleving was 60,7% in de daratumumab-groep versus 26,9% in de controle-arm. De bijgewerkte resultaten van dit onderzoek hebben dit sterke PFS-voordeel voor de patiënten in de daratumumab-arm bevestigd, vooral voor de patiënten met een eerste terugval (12 maanden PFS: 77,3% versus 24,7%, p<10-4). Daratumumab verbeterde ook duidelijk de mediane PFS van patiënten met cytogenetica met een hoog risico. In deze setting van terugval toonde de POLLUX-studie ook een sterk voordeel van de toevoeging van daratumumab aan lenalidomide en dexamethason, zowel wat betreft het responspercentage als de PFS (NCT02076009). In deze studie bereikten patiënten in de daratumumab-groep een totaal responspercentage van 93% (inclusief 43% CR) en hadden ze een vermindering van 63% van het risico op progressie. De bijgewerkte resultaten van dit onderzoek bevestigden dit significante PFS-voordeel zelfs bij lenalidomide-naïeve patiënten en bij patiënten met cytogenetica met een hoog risico. Minimale residuele ziekte (MRD) beoordeeld door NGS-analyse bij patiënten opgenomen in CASTOR- en POLLUX-onderzoeken onthulde een ongekend aantal patiënten met MRD-negatieve ziekte. Inderdaad, 32% (versus 9%) en 18% (versus 4%) van de patiënten bereikte een 10-4 MRD-negatief in de daratumumab (versus controle)-armen van respectievelijk POLLUX en CASTOR. Met name de mate van MRD-negativiteit (10-5) is continu toegenomen na 6 maanden bij patiënten die Daratumumab-monotherapie kregen in de CASTOR-studie. (36) De toevoeging van daratumumab wordt momenteel beoordeeld in de context van niet eerder behandelde myeloompatiënten. De gerandomiseerde fase 3-studie Cassiopeia evalueert momenteel de rol van daratumumab in combinatie met VTD bij inductie, en de rol ervan als onderhoud na hooggedoseerde therapie (NCT02541383). Bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie, evalueert de gerandomiseerde fase 3-studie MAIA de toevoeging van daratumumab aan lenalidomide-dexamethason (NCT02252172). In de ALCYONE-studie (Dara-VMP vs VMP) bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie, is de MRD-negativiteit (10-5) continu toegenomen na cyclus 10 met daratumumab-monotherapie.(37) Het potentiële voordeel van daratumumab is onlangs ook geëvalueerd bij patiënten met smeulend myeloom met een hoog risico in de fase 3 gerandomiseerde CENTAURUS (NCT02316106). Daratumumab-monotherapie kan de respons en in het bijzonder de MRD-negativiteit verhogen, wat correleert met PFS en OS. Voor zover de onderzoeker weet, is het gebruik van daratumumab bij patiënten met multipel myeloom met een suboptimale respons (in het bijzonder met een >VGPR/MRD+) nog niet onderzocht. Het bereiken van een betere respons kan het resultaat en de overleving van de patiënt verbeteren.

GEGEVENSVERZAMELING Alle patiëntgerelateerde gegevens worden gepseudonomiseerd vastgelegd. Elke patiënt wordt ondubbelzinnig geïdentificeerd door een proefpersoonnummer, toegekend bij rekrutering voor het onderzoek. De onderzoeker moet een patiëntidentificatielogboek bijhouden, inclusief de volledige naam en het adres van de proefpersoon en eventueel aanvullende relevante persoonlijke gegevens zoals ziekenhuisdossiernummer, huisarts enz. Bovendien worden patiënten die werden gescreend om in het onderzoek te worden opgenomen, maar die om welke reden dan ook niet konden worden gerekruteerd (geen geïnformeerde toestemming gegeven, niet voldeden aan selectiecriteria, enz.) geregistreerd in een "patiëntafwijzingslogboek". Alle gegevens die tijdens de uitvoering van het onderzoek worden verzameld, worden door de onderzoeker of een andere door de onderzoeker gemachtigde persoon (mede-onderzoeker) ingevoerd in de daarvoor bestemde case record-formulieren (CRF). De CRF's worden verstrekt door het studiesecretariaat en worden door de studiemonitor toegelicht aan de onderzoeker.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING Het belangrijkste doel van het onderzoek is om te beoordelen of het experimentele regime een veelbelovend activiteitsprofiel laat zien bij de behandeling van MM minimale residuele ziekte. Het primaire eindpunt is het responspercentage. Patiënten met multipel myeloom die na autotransplantatie CR- en MRD-negativiteit bereiken, zijn respectievelijk ongeveer 60% en 20% van het totaal. MM-patiënten die een MRD-negatieve status bereiken na VMP (velcade, melfalan prednison) zijn niet bekend. Aangezien het bereiken van CR na VMP 30% is, is MRD-negativiteit waarschijnlijk < 5% van de patiënten. Er zal een statistische analyse worden gegeven van 50 patiënten, uitgaande van de mogelijkheid om een ​​toename in MRD-negativiteit aan te tonen van 20% tot ten minste 50% van de behandelde patiënten. Samenvattend is de opzet van de proef gebaseerd op de volgende aannames: De activiteit van de experimentele therapie zou als onvoldoende worden beoordeeld als het daadwerkelijke responspercentage slechts 20% of lager was. Aan de andere kant zou het regime worden beschouwd als een veelbelovende kandidaat voor verdere ontwikkeling (bijvoorbeeld in een fase III-studie), als de werkelijke ORR 50% of meer zou bedragen. Om de effectiviteit van daratumumab aan te tonen om een ​​negatieve MRD te geven; er worden alleen beschrijvende statistieken uitgevoerd. AE-REGISTRATIE Alle ongewenste voorvallen en speciale rapportagesituaties, ernstig of niet-ernstig, worden gerapporteerd vanaf het moment dat een ondertekende en gedateerde ICF is verkregen tot de afronding van de laatste studiegerelateerde procedure van de proefpersoon, waaronder mogelijk contactpersoon voor opvolging van de veiligheid. Ernstige bijwerkingen, inclusief die spontaan gemeld aan de onderzoeker binnen 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, moeten worden gemeld met behulp van het formulier Ernstige ongewenste voorvallen. De opdrachtgever beoordeelt alle veiligheidsinformatie die spontaan door een onderzoeker wordt gerapporteerd na het in het protocol gespecificeerde tijdsbestek.