NASH および NAS 患者における肝エネルギーフラックス

米国人口の 25% が非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) を患っており、これは肝臓の脂肪浸潤のみ (単純脂肪症) または脂肪症と炎症、肝細胞損傷および死 (非アルコール性脂肪性肝炎 [NASH]) を含む疾患です。 脂肪肝のみを含む NAFLD は、インスリン抵抗性の肝臓症状として存在する安定した臨床状態である可能性があります。 NASH は NAFLD 患者の 25% で発症し、脂肪症単独と比較して追加の病理学的基盤がある可能性があります。 NASH は肝線維症を引き起こし、肝硬変や肝細胞癌のリスクが高くなり、米国では肝移植の主な原因となる可能性があります。合併症のない NAFLD と NASH を区別するためのゴールド スタンダードは、組織病理学的非アルコール性脂肪肝疾患スコア ( NAS) スコアは、脂肪症、炎症、および肝細胞バルーニング損傷のカテゴリ別重症度の合計が 4 以上、すなわち、NASH を示唆するものです。 肥満 (BMI³30 kg/m2)、2 型糖尿病 (T2DM)、45 歳以上、および特定の民族の患者は、NASH を発症するリスクが高くなります。 米国では、NASH とその合併症の管理費用は年間 320 億ドルです。 NASH スペクトルに対する耐久性のある治療法は不足しており、許容できる医薬品介入は承認されていません。 ライフスタイルの変更によって達成される減量は、治療の基礎です。 NAS の改善は減量に比例しますが、ライフスタイルの変更によって減量が確実に 10% を超えることはありません。 減量手術（肥満手術）は劇的な減量を実現します。 肥満外科手術である垂直スリーブ胃切除術 (VSG) は、劇的に (NAS) を減らし、NASH 寛解に有利に働く可能性があります。 重要なことは、NASH のすべての患者が肥満手術後に組織学的改善を示すわけではなく、ごく一部の患者で疾患が進行する可能性があることです。 現在、どのメカニズムのバイオマーカーが脂肪症、炎症、または肝細胞のバルーニング損傷を優先するかは知られていない。 肝臓は、グルコースと脂肪の代謝の主要な宿主として、全身の代謝に重要な関係を形成します。 インスリン抵抗性と NAFLD の設定では、グルコース生成はインスリンの抑制効果にあまり反応しなくなりますが、脂肪の酸化が減少しない逆説的な設定では、de novo 脂肪合成が強化されます。 脂肪酸のミトコンドリアβ酸化は、通常、トリカルボン酸（TCA）サイクルを介して末端酸化されるアセチルCoAを生成し、糖新生に必要な還元当量を生成します。 合併症のないヒト NAFLD では測定されますが、ヒト NASH では肝臓のエネルギーフラックスが正式に測定されたことはありません。したがって、ミトコンドリアの代謝が NAFLD の進行/解消を推進および/または予測し、NAS 単独よりも定量化可能な予測値をもたらす可能性があるかどうかを判断する必要性は満たされていません。 研究グループは、磁気共鳴分光法 (MRS) ベースの手法を開発し、投与された 2H および 13C 二重同位体トレーサーを非侵襲的かつイメージングなしで使用して、肝臓の酸化エネルギーフラックスとグルコース代謝 (「肝エネルギーフラックス」) を定量化し、末梢組織の収集のみを必要とします。静脈血。 これらのフラックス測定は、肥満患者 (BMI 30 ～ 39.9) のベースラインで実行されます。 VSG の前に、NAS スコア、肝臓 MRI 由来プロトン密度脂肪分画 (PDFF) および線維症のエラストグラフィー (MRE) 評価、および静脈内耐糖能試験 (IVGTT) の組織病理学的決定のための術前肝生検を受けたすべての患者インスリン抵抗性の粗い尺度として。 次に、術前のエネルギーフラックス指数が、術前および術後のNAS、PDFF、およびMRE指数とどのように相関するかが決定されます。 したがって、この研究の前提は、狂った肝臓のミトコンドリア代謝がNAFLD/NASH連続体の重要なバイオマーカーおよびメディエーターであり、研究者がテストする中心的な仮説は、術前の肝臓脂肪酸化およびグルコース産生フラックスパラメーターが低対高で異なるということです。 NAS、および肥満手術に対する肝臓の反応は、術前フラックスによって予測できます。 これらの予備的観察結果は、ヒト NASH の進化と肥満手術への反応における肝臓の酸化フラックスの役割を包括的に決定する将来の R01 資金調達をサポートする概念実証データセットとして役立つと予想されます。 これは、肥満 (BMI 30-39.9 kg/m2) 生検で証明された NASH の成人患者と、NASH のない NAFLD との比較。 これはまた、これらの所見を VSG 後の組織病理学的、放射線学的、および臨床的転帰と相関させる最初の研究でもあります。 肝臓のエネルギー流束の中心的なパラメーター、および肝臓の 3 つの炭素源の内因性グルコース産生 (すなわち、PEP、グリコーゲン、またはグリセロールから) への相対的な寄与は、ヒト NASH では定量化されていません。 術前のこれらの代謝指数の VSG 転帰への寄与は、まだ調査されていません。