Leverenergiflukser hos NASH- og NAS-pasienter

25 prosent av USAs befolkning har ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), en sykdom som inkluderer leverfettinfiltrasjon alene (enkel steatose) eller steatose pluss betennelse, levercelleskade og død (ikke-alkoholisk steatohepatitt [NASH]). NAFLD som involverer leversteatose alene kan være en stabil klinisk tilstand som eksisterer som levermanifestasjon av insulinresistens. NASH utvikler seg hos 25 % av pasientene med NAFLD, og ​​har sannsynligvis ytterligere patologisk grunnlag sammenlignet med steatose alene. NASH fører til leverfibrose, en forhøyet risiko for skrumplever og hepatocellulært karsinom og er sannsynligvis den viktigste årsaken til levertransplantasjon i USA. Gullstandarden for å skille sannsynlig ukomplisert NAFLD fra NASH kan lages ved å bruke den histopatologiske ikke-alkoholiske fettleversykdomsscore ( NAS)-score der summen av den kategoriske alvorlighetsgraden av steatose, betennelse og hepatocyttballongskade er ≥ 4, dvs. tyder på NASH. Pasienter med fedme (BMI³30 kg/m2), diabetes type 2 (T2DM), alder over 45 år og visse etnisiteter har høy risiko for å utvikle NASH. I USA er kostnadene for administrasjon av NASH og dets komplikasjoner 32 milliarder dollar årlig. Holdbare terapier mangler for NASH-spekteret og en akseptabel farmasøytisk intervensjon er ikke godkjent. Vekttap, oppnådd gjennom livsstilsendringer, er hjørnesteinen i terapi. Forbedringer i NAS er proporsjonale med vekttap, men vekttap overgår ikke pålitelig 10 % med livsstilsendringer. Vekttapskirurgi (fedmekirurgi) oppnår dramatisk vekttap. Den vertikale ermet gastrectomy (VSG), en bariatrisk kirurgisk prosedyre, kan dramatisk redusere (NAS) og favorisere NASH-remisjon. Det er viktig at ikke alle pasienter med NASH viser histologiske forbedringer etter fedmekirurgi, og hos en liten prosentandel av pasientene kan sykdommen utvikle seg. For tiden er det ikke kjent hvilke mekanistiske biomarkører som kan prioritere steatose, betennelse eller hepatocyttballongskade, og dessuten er det ingen kjente forutgående biomarkører for utfallet av NAFLD med fedmekirurgi. Som den primære verten for glukose- og fettmetabolisme, danner leveren den kritiske forbindelsen for hele kroppens metabolisme. Når det gjelder insulinresistens og NAFLD, blir glukoseproduksjonen mindre responsiv for de undertrykkende effektene av insulin, mens de novo fettsyntesen forbedres i en paradoksal setting der fettoksidasjonen ikke reduseres. Mitokondriell b-oksidasjon av fettsyrer produserer normalt acetyl-CoA som er terminalt oksidert via trikarboksylsyre (TCA) syklusen, og produserer reduserende ekvivalenter som trengs for glukoneogenese. Mens det er målt i ukomplisert human NAFLD, har leverenergiflukser aldri blitt formelt målt i human NASH, og derfor er det et udekket behov for å bestemme om mitokondriell metabolisme driver og/eller forutsier NAFLD-progresjon/-oppløsning, noe som potensielt kan gi kvantifiserbar prediktiv verdi over NAS alene. Forskergruppen har utviklet magnetisk resonansspektroskopi (MRS)-baserte metoder for å kvantifisere hepatiske oksidative energiflukser og glukosemetabolisme ('hepatiske energiflukser') ved bruk av administrerte doble 2H og 13C isotopsporere ikke-invasivt og uten avbildning, som kun krever samlinger av perifere venøst ​​blod. Disse fluksmålingene vil bli utført ved baseline hos overvektige pasienter (BMI på 30-39,9 kg/m2) før VSG, som alle har mottatt preoperative leverbiopsier for histopatologisk bestemmelse av NAS-skår, lever-MR-avledet protondensitetsfettfraksjon (PDFF) og elastografi (MRE) vurdering av fibrose, og intravenøse glukosetoleransetester (IVGTT) som et grovt mål på insulinresistens. Deretter vil det bli bestemt hvordan preoperative energifluksindekser korrelerer med pre- og postoperative NAS-, PDFF- og MRE-indekser. Dermed er premisset for denne studien at forstyrret levermitokondriell metabolisme er en nøkkelbiomarkør og mediator for NAFLD/NASH-kontinuumet, og den sentrale hypotesen etterforskerne vil teste er at preoperativ leverfettoksidasjon og glukoseproduksjonsfluksparametere varierer mellom lav og høy NAS, og leverens respons på fedmekirurgi kan forutsies av preoperative flukser. Det forventes at disse foreløpige observasjonene vil tjene som proof-of-concept-datasett som støtter fremtidig R01-finansiering som på en omfattende måte bestemmer rollen til hepatiske oksidative flukser i menneskelig NASH-evolusjon og respons på fedmekirurgi. Dette vil være første studie for å kvantifisere levermetabolske flukser hos overvektige (BMI 30-39,9 kg/m2) voksne pasienter med biopsi-påvist NASH sammenlignet med NAFLD uten NASH. Dette vil også være den første studien som korrelerer disse funnene til histopatologiske, radiografiske og kliniske utfall etter VSG. Sentrale parametere for leverenergiflukser, og de relative bidragene fra leverens tre karbonkilder til endogen glukoseproduksjon (dvs. fra PEP, glykogen eller glyserol), har ikke blitt kvantifisert for i human NASH. Bidrag fra disse metabolske indeksene preoperativt til VSG-utfall har ikke blitt undersøkt.