Maksan energiavirrat NASH- ja NAS-potilailla

25 prosentilla Yhdysvaltojen väestöstä on alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD), sairaus, johon sisältyy pelkkä maksan rasvainfiltraatio (yksinkertainen steatoosi) tai steatoosi sekä tulehdus, maksasoluvaurio ja kuolema (alkoholiton steatohepatiitti [NASH]). Pelkästään maksan steatoosiin liittyvä NAFLD voi olla vakaa kliininen tila, joka esiintyy insuliiniresistenssin maksan ilmentymänä. NASH kehittyy 25 %:lla potilaista, joilla on NAFLD, ja sillä on todennäköisesti muita patologisia perusteita verrattuna pelkkään steatoosiin. NASH johtaa maksafibroosiin, kohonneeseen maksakirroosin ja hepatosellulaarisen karsinooman riskiin ja on todennäköisesti johtava maksansiirron syy Yhdysvalloissa. Kultastandardi todennäköisen komplisoitumattoman NAFLD:n erottamiseksi NASH:sta voidaan tehdä käyttämällä histopatologista alkoholittoman rasvamaksasairauden pistemäärää ( NAS) -pisteet, joissa steatoosin, tulehduksen ja hepatosyyttien ilmapallovaurion kategorisen vakavuuden summa on ≥ 4, eli viittaa NASH:iin. Potilailla, joilla on liikalihavuus (BMI³30 kg/m2), tyypin 2 diabetes (T2DM), yli 45-vuotiaat ja tietyt etnisyydet, on suuri riski saada NASH. Yhdysvalloissa NASH:n ja sen komplikaatioiden hoitokustannukset ovat 32 miljardia dollaria vuodessa. NASH-spektristä puuttuu kestäviä hoitoja, eikä hyväksyttävää lääkehoitoa ole hyväksytty. Painonpudotus, joka saavutetaan elämäntapamuutoksilla, on terapian kulmakivi. NAS:n parannukset ovat verrannollisia painonpudotukseen, mutta laihtuminen ei luotettavasti ylitä 10 % elämäntapojen muutoksilla. Painonpudotuskirurgia (bariatric kirurgia) saavuttaa dramaattisen painonpudotuksen. Pystysuora sleeve gastrectomy (VSG), bariatrinen kirurginen toimenpide, voi dramaattisesti vähentää (NAS) ja edistää NASH-remissiota. Tärkeää on, että kaikilla NASH-potilailla ei ole havaittavissa histologisia parannuksia bariatrisen leikkauksen jälkeen, ja pienellä osalla potilaista tauti voi edetä. Tällä hetkellä ei tiedetä, mitkä mekaaniset biomarkkerit voisivat priorisoida steatoosia, tulehdusta tai hepatosyyttien ilmapallovaurioita, ja lisäksi ei ole tunnettuja aiempia biomarkkereita NAFLD:n tuloksista bariatrisella leikkauksella. Glukoosi- ja rasva-aineenvaihdunnan ensisijaisena isäntänä maksa muodostaa kriittisen yhteyden koko kehon aineenvaihdunnolle. Insuliiniresistenssin ja NAFLD:n olosuhteissa glukoosin tuotanto muuttuu vähemmän vasteeksi insuliinin suppressoiville vaikutuksille, kun taas de novo rasvasynteesi tehostuu paradoksaalisessa ympäristössä, jossa rasvan hapettumista ei vähennetä. Rasvahappojen mitokondriaalinen b-hapetus tuottaa normaalisti asetyyli-CoA:ta, joka hapettuu lopullisesti trikarboksyylihapposyklin (TCA) kautta, jolloin muodostuu glukoneogeneesiin tarvittavia pelkistäviä ekvivalentteja. Vaikka maksan energiavirtoja on mitattu yksinkertaisessa ihmisen NAFLD:ssä, ihmisen NASH:ssa ei ole koskaan mitattu muodollisesti maksan energiavirtoja, ja näin ollen on olemassa täyttämätön tarve määrittää, ohjaako ja/tai ennustaako mitokondrioiden aineenvaihduntaa NAFLD:n etenemistä/resoluutiota, mikä saattaa tuottaa kvantitatiivisen ennustusarvon pelkkään NAS:iin verrattuna. Tutkimusryhmä on kehittänyt magneettiresonanssispektroskopiaan (MRS) perustuvia menetelmiä maksan oksidatiivisten energiavirtojen ja glukoosiaineenvaihdunnan ("maksan energiavirtojen") kvantifiointiin käyttämällä annosteltuja kaksois2H- ja 13C-isotooppimerkkiaineita ei-invasiivisesti ja ilman kuvantamista, jolloin tarvitaan vain perifeeristen laitteiden kokoelmia. laskimoveri. Nämä virtausmittaukset suoritetaan lähtötilanteessa lihavilla potilailla (BMI 30-39,9 kg/m2) ennen VSG:tä, jotka kaikki ovat saaneet ennen leikkausta maksakoepalat NAS-pisteiden histopatologista määritystä varten, maksan MRI-pohjainen protonitiheysrasvafraktio (PDFF) ja fibroosin elastografia (MRE) sekä laskimonsisäiset glukoositoleranssitestit (IVGTT) insuliiniresistenssin karkeana mittana. Sitten määritetään, kuinka preoperatiiviset energiavirtaindeksit korreloivat ennen ja postoperatiivisten NAS-, PDFF- ja MRE-indeksien kanssa. Tämän tutkimuksen lähtökohtana on siis se, että häiriintynyt maksan mitokondrioiden aineenvaihdunta on NAFLD/NASH-jatkuvuuden keskeinen biomarkkeri ja välittäjä, ja keskeinen hypoteesi, jonka tutkijat testaavat, on, että ennen leikkausta maksan rasvan hapettumis- ja glukoosintuotantovirtaparametrit vaihtelevat matalan ja korkean välillä. NAS ja maksan vaste bariatriseen leikkaukseen voidaan ennustaa preoperatiivisilla fluxeilla. On odotettavissa, että nämä alustavat havainnot toimivat konseptin todisteena tietokokonaisuuksina, jotka tukevat tulevaa R01-rahoitusta ja jotka määrittävät kattavasti maksan oksidatiivisten virtausten roolin ihmisen NASH-evoluutiossa ja vasteessa bariatriseen kirurgiaan. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa määritetään maksan aineenvaihduntavirrat lihavilla (BMI 30-39,9) kg/m2) aikuispotilaat, joilla on biopsialla todettu NASH verrattuna NAFLD:hen ilman NASH:ta. Tämä on myös ensimmäinen tutkimus, joka korreloi nämä löydökset histopatologisiin, radiografisiin ja kliinisiin tuloksiin VSG:n jälkeen. Maksan energiavirtojen keskeisiä parametreja ja maksan kolmen hiililähteen suhteellista osuutta endogeeniseen glukoosin tuotantoon (eli PEP:stä, glykogeenista tai glyserolista) ei ole kvantifioitu ihmisen NASH:ssa. Näiden metabolisten indeksien vaikutusta VSG-tuloksiin ennen leikkausta ei ole tutkittu.