Fluxos de energia hepática em pacientes com NASH e NAS

Vinte e cinco por cento da população dos Estados Unidos tem doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), uma doença que inclui apenas infiltração gordurosa hepática (esteatose simples) ou esteatose mais inflamação, lesão das células hepáticas e morte (esteato-hepatite não alcoólica [NASH]). DHGNA envolvendo apenas esteatose hepática pode ser uma condição clínica estável existente como manifestação hepática de resistência à insulina. A NASH se desenvolve em 25% dos pacientes com DHGNA e provavelmente tem fundamentos patológicos adicionais em comparação com a esteatose isolada. NASH leva à fibrose hepática, um risco elevado de cirrose e carcinoma hepatocelular e é provável que seja a principal causa de transplante de fígado nos EUA. NAS) em que a soma da gravidade categórica da esteatose, inflamação e lesão por balonização dos hepatócitos é ≥ 4, ou seja, sugestiva de NASH. Pacientes com obesidade (IMC³30 kg/m2), diabetes tipo 2 (T2DM), idade superior a 45 anos e certas etnias têm alto risco de desenvolver NASH. Nos Estados Unidos, o custo do tratamento da NASH e suas complicações é de US$ 32 bilhões anualmente. Faltam terapias duráveis ​​para o espectro NASH e uma intervenção farmacêutica aceitável não é aprovada. A perda de peso, alcançada através da modificação do estilo de vida, é a pedra angular da terapia. As melhorias no NAS são proporcionais à perda de peso, mas a perda de peso não ultrapassa de forma confiável 10% com a modificação do estilo de vida. A cirurgia para perda de peso (cirurgia bariátrica) atinge uma perda de peso dramática. A gastrectomia vertical vertical (VSG), um procedimento cirúrgico bariátrico, pode reduzir drasticamente (NAS) e favorecer a remissão da NASH. É importante ressaltar que nem todos os pacientes com NASH demonstram melhoras histológicas após a cirurgia bariátrica e, em uma pequena porcentagem de pacientes, a doença pode progredir. Atualmente, não se sabe quais biomarcadores mecanísticos podem priorizar a esteatose, inflamação ou lesão por balonização de hepatócitos e, além disso, não há biomarcadores antecedentes conhecidos do resultado da DHGNA com cirurgia bariátrica. Como o hospedeiro primário para o metabolismo da glicose e gordura, o fígado forma o nexo crítico para o metabolismo de todo o corpo. No cenário de resistência à insulina e NAFLD, a produção de glicose torna-se menos responsiva aos efeitos supressores da insulina, enquanto a síntese de gordura de novo é aumentada em um cenário paradoxal em que a oxidação de gordura não é diminuída. A b-oxidação mitocondrial de ácidos graxos normalmente produz acetil-CoA, que é oxidado terminalmente através do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), produzindo equivalentes redutores necessários para a gliconeogênese. Embora medidos em NAFLD humana não complicada, os fluxos de energia hepática nunca foram formalmente medidos em NASH humano e, portanto, há uma necessidade não atendida de determinar se o metabolismo mitocondrial impulsiona e/ou prevê a progressão/resolução de NAFLD, potencialmente produzindo valor preditivo quantificável sobre NAS sozinho. O grupo de pesquisa desenvolveu métodos baseados em espectroscopia de ressonância magnética (MRS) para quantificar os fluxos de energia oxidativa hepática e o metabolismo da glicose ('fluxos de energia hepática') usando marcadores de isótopos duplos 2H e 13C administrados de forma não invasiva e sem imagem, exigindo apenas coletas de sangue venoso. Essas medições de fluxo serão realizadas no início do estudo em pacientes obesos (IMC de 30-39,9 kg/m2) antes do VSG, que receberam biópsias hepáticas pré-operatórias para determinação histopatológica do escore NAS, fração de gordura de densidade de prótons derivada de ressonância magnética (PDFF) e avaliação de elastografia (MRE) de fibrose e testes de tolerância à glicose intravenosa (IVGTT) como uma medida bruta de resistência à insulina. Em seguida, será determinado como os índices de fluxo de energia pré-operatórios se correlacionam com os índices NAS, PDFF e MRE pré e pós-operatórios. Assim, a premissa deste estudo é que o metabolismo mitocondrial hepático alterado é um biomarcador chave e mediador do continuum NAFLD/NASH, e a hipótese central que os investigadores testarão é que a oxidação hepática pré-operatória da gordura e os parâmetros do fluxo de produção de glicose diferem entre baixo e alto NAS, e a resposta do fígado à cirurgia bariátrica pode ser prevista pelos fluxos pré-operatórios. Prevê-se que essas observações preliminares servirão como conjuntos de dados de prova de conceito, apoiando o futuro financiamento do R01 que determina de forma abrangente o papel dos fluxos oxidativos hepáticos na evolução da NASH humana e na resposta à cirurgia bariátrica. Este será o primeiro estudo a quantificar os fluxos metabólicos hepáticos em obesos (IMC 30-39,9 kg/m2) pacientes adultos com NASH comprovada por biópsia em comparação com NAFLD sem NASH. Este também será o primeiro estudo a correlacionar esses achados com resultados histopatológicos, radiográficos e clínicos após VSG. Os parâmetros centrais dos fluxos de energia hepática e as contribuições relativas das três fontes de carbono do fígado para a produção endógena de glicose (isto é, de PEP, glicogênio ou glicerol) não foram quantificados na NASH humana. As contribuições desses índices metabólicos no pré-operatório para os resultados da VSG não foram questionadas.