Flujos de energía hepática en pacientes con NASH y NAS

El veinticinco por ciento de la población de los Estados Unidos tiene enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), una enfermedad que incluye infiltración grasa hepática sola (esteatosis simple) o esteatosis más inflamación, lesión de las células hepáticas y muerte (esteatohepatitis no alcohólica [NASH]). La NAFLD que involucra esteatosis hepática sola puede ser una condición clínica estable existente como manifestación hepática de la resistencia a la insulina. NASH se desarrolla en el 25 % de los pacientes con NAFLD y probablemente tenga fundamentos patológicos adicionales en comparación con la esteatosis sola. NASH conduce a fibrosis hepática, un riesgo elevado de cirrosis y carcinoma hepatocelular y es probable que sea la principal causa de trasplante de hígado en los EE. UU. El estándar de oro para distinguir NAFLD probable no complicado de NASH se puede hacer usando la puntuación histopatológica de la enfermedad del hígado graso no alcohólico ( NAS) en la que la suma de la gravedad categórica de la esteatosis, la inflamación y la lesión del globo hepático es ≥ 4, es decir, sugestiva de EHNA. Los pacientes con obesidad (IMC³30 kg/m2), diabetes tipo 2 (T2DM), mayores de 45 años y ciertas etnias tienen un alto riesgo de desarrollar NASH. En los EE. UU., el costo del manejo de NASH y sus complicaciones es de $32 mil millones anuales. Faltan terapias duraderas para el espectro NASH y no se aprueba una intervención farmacéutica aceptable. La pérdida de peso, lograda mediante la modificación del estilo de vida, es la piedra angular de la terapia. Las mejoras en NAS son proporcionales a la pérdida de peso, pero la pérdida de peso no supera de forma fiable el 10 % con la modificación del estilo de vida. La cirugía de pérdida de peso (cirugía bariátrica) logra una pérdida de peso espectacular. La gastrectomía en manga vertical (VSG), un procedimiento quirúrgico bariátrico, puede reducir drásticamente (NAS) y favorecer la remisión de NASH. Es importante destacar que no todos los pacientes con NASH muestran mejoras histológicas después de la cirugía bariátrica, y en un pequeño porcentaje de pacientes la enfermedad puede progresar. Actualmente, no se sabe qué biomarcadores mecánicos podrían priorizar la esteatosis, la inflamación o la lesión de los hepatocitos y, además, no se conocen antecedentes de biomarcadores del resultado de NAFLD con cirugía bariátrica. Como huésped principal para el metabolismo de la glucosa y las grasas, el hígado forma el nexo crítico para el metabolismo de todo el cuerpo. En el contexto de la resistencia a la insulina y la NAFLD, la producción de glucosa se vuelve menos sensible a los efectos supresores de la insulina, mientras que la síntesis de grasas de novo aumenta en un entorno paradójico en el que la oxidación de grasas no disminuye. La b-oxidación mitocondrial de ácidos grasos normalmente produce acetil-CoA que se oxida terminalmente a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), produciendo equivalentes reductores necesarios para la gluconeogénesis. Si bien se midieron en NAFLD humana sin complicaciones, los flujos de energía hepática nunca se han medido formalmente en NASH humana y, por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de determinar si el metabolismo mitocondrial impulsa y/o predice la progresión/resolución de NAFLD, lo que podría generar un valor predictivo cuantificable sobre NAS solo. El grupo de investigación ha desarrollado métodos basados ​​en la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) para cuantificar los flujos de energía oxidativa hepática y el metabolismo de la glucosa ("flujos de energía hepática") utilizando trazadores de isótopos duales 2H y 13C administrados de forma no invasiva y sin imágenes, que solo requieren colecciones de periféricos sangre venosa. Estas mediciones de flujo se realizarán al inicio del estudio en pacientes obesos (IMC de 30-39,9 kg/m2) antes de la VSG, que hayan recibido biopsias hepáticas preoperatorias para la determinación histopatológica de la puntuación NAS, fracción de grasa de densidad de protones derivada de la resonancia magnética del hígado (PDFF) y evaluación de la fibrosis por elastografía (MRE), y pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT) como una medida cruda de la resistencia a la insulina. Luego se determinará cómo se correlacionan los índices de flujo de energía preoperatorios con los índices NAS, PDFF y MRE pre y postoperatorios. Por lo tanto, la premisa de este estudio es que el metabolismo mitocondrial hepático alterado es un biomarcador clave y un mediador del continuo NAFLD/NASH, y la hipótesis central que los investigadores pondrán a prueba es que los parámetros preoperatorios de oxidación de grasas hepáticas y flujo de producción de glucosa difieren entre niveles bajos y altos. NAS y la respuesta del hígado a la cirugía bariátrica pueden predecirse mediante flujos preoperatorios. Se prevé que estas observaciones preliminares sirvan como conjuntos de datos de prueba de concepto que respalden la financiación futura de R01 que determine de manera integral el papel de los flujos oxidativos hepáticos en la evolución de NASH humana y la respuesta a la cirugía bariátrica. Este será el primer estudio para cuantificar los flujos metabólicos hepáticos en obesos (IMC 30-39.9 kg/m2) pacientes adultos con NASH comprobada por biopsia en comparación con NAFLD sin NASH. Este también será el primer estudio en correlacionar estos hallazgos con los resultados histopatológicos, radiográficos y clínicos después de la VSG. Los parámetros centrales de los flujos de energía hepática y las contribuciones relativas de las tres fuentes de carbono del hígado a la producción de glucosa endógena (es decir, a partir de PEP, glucógeno o glicerol) no se han cuantificado en NASH humana. No se han cuestionado las contribuciones de estos índices metabólicos antes de la operación a los resultados de VSG.