Flux d'énergie hépatique chez les patients NASH et NAS

Vingt-cinq pour cent de la population des États-Unis souffre de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), une maladie qui comprend une infiltration graisseuse hépatique seule (stéatose simple) ou une stéatose plus une inflammation, une lésion des cellules hépatiques et la mort (stéatohépatite non alcoolique [NASH]). La NAFLD impliquant la stéatose hépatique seule peut être une condition clinique stable existant comme la manifestation hépatique de la résistance à l'insuline. La NASH se développe chez 25 % des patients atteints de NAFLD et a probablement des fondements pathologiques supplémentaires par rapport à la stéatose seule. La NASH entraîne une fibrose hépatique, un risque élevé de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire et est probablement la principale cause de transplantation hépatique aux États-Unis. NAS) dans lequel la somme de la gravité catégorielle de la stéatose, de l'inflammation et de la lésion par ballonnement des hépatocytes est ≥ 4, c'est-à-dire évocatrice d'une NASH. Les patients obèses (IMC³30 kg/m2), diabétiques de type 2 (T2DM), âgés de plus de 45 ans et certaines ethnies sont à haut risque de développer la NASH. Aux États-Unis, le coût de la gestion de la NASH et de ses complications est de 32 milliards de dollars par an. Les thérapies durables font défaut pour le spectre NASH et une intervention pharmaceutique acceptable n'est pas approuvée. La perte de poids, obtenue grâce à une modification du mode de vie, est la pierre angulaire de la thérapie. Les améliorations du NAS sont proportionnelles à la perte de poids, mais la perte de poids ne dépasse pas de manière fiable 10 % avec la modification du mode de vie. La chirurgie de perte de poids (chirurgie bariatrique) permet d'obtenir une perte de poids spectaculaire. La sleeve gastrectomie verticale (VSG), une intervention chirurgicale bariatrique, peut réduire considérablement (NAS) et favoriser la rémission de la NASH. Il est important de noter que tous les patients atteints de NASH ne présentent pas d'améliorations histologiques après une chirurgie bariatrique, et chez un petit pourcentage de patients, la maladie peut progresser. Actuellement, on ne sait pas quels biomarqueurs mécanistes pourraient donner la priorité à la stéatose, à l'inflammation ou aux lésions de ballonnement des hépatocytes, et en outre, il n'existe aucun biomarqueur antécédent connu du résultat de la NAFLD avec la chirurgie bariatrique. En tant qu'hôte principal du métabolisme du glucose et des graisses, le foie constitue le lien critique pour le métabolisme du corps entier. Dans le cadre de la résistance à l'insuline et de la NAFLD, la production de glucose devient moins sensible aux effets suppresseurs de l'insuline tandis que la synthèse des graisses de novo est améliorée dans un cadre paradoxal dans lequel l'oxydation des graisses n'est pas diminuée. La b-oxydation mitochondriale des acides gras produit normalement de l'acétyl-CoA qui est oxydé en phase terminale via le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), produisant des équivalents réducteurs nécessaires à la gluconéogenèse. Bien que mesurés dans la NAFLD humaine simple, les flux d'énergie hépatique n'ont jamais été formellement mesurés dans la NASH humaine, et il existe donc un besoin non satisfait de déterminer si le métabolisme mitochondrial entraîne et/ou prédit la progression/résolution de la NAFLD, ce qui pourrait donner une valeur prédictive quantifiable par rapport à la NAS seule. Le groupe de recherche a mis au point des méthodes basées sur la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) pour quantifier les flux d'énergie oxydative hépatique et le métabolisme du glucose (« flux d'énergie hépatique ») en utilisant des traceurs isotopiques doubles 2H et 13C administrés de manière non invasive et sans imagerie, ne nécessitant que des collections d'éléments périphériques. sang veineux. Ces mesures de flux seront effectuées au départ chez les patients obèses (IMC de 30 à 39,9 kg/m2) avant VSG, qui ont tous reçu des biopsies hépatiques préopératoires pour la détermination histopathologique du score NAS, la fraction de graisse de densité de protons dérivée de l'IRM du foie (PDFF) et l'évaluation de la fibrose par élastographie (MRE) et des tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse (IVGTT) comme une mesure brute de la résistance à l'insuline. Ensuite, il sera déterminé comment les indices de flux d'énergie préopératoires sont corrélés avec les indices NAS, PDFF et MRE préopératoires et postopératoires. Ainsi, la prémisse de cette étude est que le métabolisme mitochondrial hépatique dérangé est un biomarqueur clé et un médiateur du continuum NAFLD / NASH, et l'hypothèse centrale que les chercheurs testeront est que les paramètres de flux de production de glucose et d'oxydation des graisses hépatiques préopératoires diffèrent entre bas et haut. Le NAS et la réponse du foie à la chirurgie bariatrique peuvent être prédits par les flux préopératoires. Il est prévu que ces observations préliminaires serviront d'ensembles de données de preuve de concept soutenant le futur financement R01 qui déterminent de manière exhaustive le rôle des flux oxydatifs hépatiques dans l'évolution de la NASH humaine et la réponse à la chirurgie bariatrique. Ce sera la première étude à quantifier les flux métaboliques hépatiques chez les obèses (IMC 30-39,9 kg/m2) patients adultes atteints de NASH prouvée par biopsie par rapport à NAFLD sans NASH. Ce sera également la première étude à corréler ces résultats aux résultats histopathologiques, radiographiques et cliniques après VSG. Les paramètres centraux des flux d'énergie hépatique et les contributions relatives des trois sources de carbone du foie à la production de glucose endogène (c'est-à-dire à partir de PEP, de glycogène ou de glycérol) n'ont pas été quantifiés dans la NASH humaine. Les contributions de ces indices métaboliques en préopératoire aux résultats de la VSG n'ont pas été interrogées.