Leverenergiflöden hos NASH- och NAS-patienter

Tjugofem procent av USA:s befolkning har icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), en sjukdom som inkluderar enbart leverfettsinfiltration (enkel steatos) eller steatos plus inflammation, levercellsskada och död (icke-alkoholisk steatohepatit [NASH]). NAFLD som enbart involverar leversteatos kan vara ett stabilt kliniskt tillstånd som existerar som levermanifestation av insulinresistens. NASH utvecklas hos 25 % av patienterna med NAFLD och har sannolikt ytterligare patologisk underbyggnad jämfört med enbart steatos. NASH leder till leverfibros, en förhöjd risk för cirros och hepatocellulärt karcinom och kommer sannolikt att vara den främsta orsaken till levertransplantation i USA. Guldstandarden för att skilja sannolikt okomplicerad NAFLD från NASH kan göras med hjälp av den histopatologiska icke-alkoholiska fettleversjukdomspoängen ( NAS) poäng där summan av den kategoriska svårighetsgraden av steatos, inflammation och hepatocytballongskada är ≥ 4, d.v.s. tyder på NASH. Patienter med fetma (BMI³30 kg/m2), diabetes typ 2 (T2DM), ålder äldre än 45 år och vissa etniska grupper löper hög risk att utveckla NASH. I USA är kostnaden för hanteringen av NASH och dess komplikationer 32 miljarder dollar årligen. Varaktiga terapier saknas för NASH-spektrumet och en acceptabel farmaceutisk intervention är inte godkänd. Viktminskning, uppnådd genom livsstilsförändringar, är hörnstenen i terapin. Förbättringar i NAS är proportionella mot viktminskning men viktminskningen överstiger inte tillförlitligt 10 % med livsstilsförändringar. Viktminskningskirurgi (bariatrisk kirurgi) ger en dramatisk viktminskning. Vertikal sleeve gastrectomy (VSG), en bariatrisk kirurgisk procedur, kan dramatiskt minska (NAS) och gynna NASH-remission. Viktigt är att inte alla patienter med NASH visar histologiska förbättringar efter bariatrisk kirurgi, och hos en liten andel av patienterna kan sjukdomen utvecklas. För närvarande är det inte känt vilka mekanistiska biomarkörer som kan prioritera steatos, inflammation eller hepatocyt-ballongskada, och dessutom finns det inga kända tidigare biomarkörer för resultatet av NAFLD med bariatrisk kirurgi. Som den primära värden för glukos- och fettmetabolism, utgör levern det kritiska sambandet för hela kroppens metabolism. När det gäller insulinresistens och NAFLD blir glukosproduktionen mindre känslig för de undertryckande effekterna av insulin medan de novo fettsyntesen förbättras i en paradoxal miljö där fettoxidationen inte minskar. Mitokondriell b-oxidation av fettsyror producerar normalt acetyl-CoA som terminalt oxideras via trikarboxylsyracykeln (TCA), vilket ger reducerande ekvivalenter som behövs för glukoneogenes. Medan de mäts i okomplicerad mänsklig NAFLD, har leverenergiflöden aldrig formellt mätts i mänsklig NASH, och därför finns det ett otillfredsställt behov av att avgöra om mitokondriell metabolism driver och/eller förutsäger NAFLD-progression/upplösning, vilket potentiellt ger kvantifierbart prediktivt värde över enbart NAS. Forskargruppen har utvecklat magnetisk resonansspektroskopi (MRS)-baserade metoder för att kvantifiera leverns oxidativa energiflöden och glukosmetabolism ('hepatiska energiflöden') med användning av administrerade dubbla 2H och 13C isotopspårämnen icke-invasivt och utan avbildning, vilket endast kräver samlingar av perifera venöst blod. Dessa flödesmätningar kommer att utföras vid baslinjen hos överviktiga patienter (BMI på 30-39,9 kg/m2) före VSG, som alla har fått preoperativa leverbiopsier för histopatologisk bestämning av NAS-poäng, lever-MRI-deriverad protondensitetsfettfraktion (PDFF) och elastografi (MRE) bedömning av fibros och intravenösa glukostoleranstest (IVGTT) som ett grovt mått på insulinresistens. Sedan kommer det att fastställas hur preoperativa energiflödesindex korrelerar med pre- och postoperativa NAS, PDFF och MRE-index. Utgångspunkten för denna studie är alltså att störd levermitokondriell metabolism är en nyckelbiomarkör och mediator för NAFLD/NASH-kontinuumet, och den centrala hypotesen som utredarna kommer att testa är att preoperativ leverfettoxidation och glukosproduktionsflödesparametrar skiljer sig mellan låga och höga NAS och leverns svar på bariatrisk kirurgi kan förutsägas av preoperativa flöden. Det förväntas att dessa preliminära observationer kommer att fungera som proof-of-concept-datauppsättningar som stöder framtida R01-finansiering som heltäckande bestämmer rollen av leveroxidativa flöden i mänsklig NASH-utveckling och svar på bariatrisk kirurgi. Detta kommer att vara den första studien för att kvantifiera leverns metabola flöden hos feta (BMI 30-39,9 kg/m2) vuxna patienter med biopsibeprövad NASH jämfört med NAFLD utan NASH. Detta kommer också att vara den första studien som kopplar dessa fynd till histopatologiska, radiografiska och kliniska resultat efter VSG. Centrala parametrar för leverenergiflöden, och de relativa bidragen från leverns tre kolkällor till endogen glukosproduktion (dvs från PEP, glykogen eller glycerol), har inte kvantifierats för humant NASH. Bidrag av dessa metabola index preoperativt till VSG-resultat har inte förhörts.