Потоки энергии в печени у пациентов с НАСГ и НАС

Двадцать пять процентов населения Соединенных Штатов страдают неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), заболеванием, которое включает только жировую инфильтрацию печени (простой стеатоз) или стеатоз плюс воспаление, повреждение клеток печени и смерть (неалкогольный стеатогепатит [НАСГ]). НАЖБП, включающая только стеатоз печени, может быть стабильным клиническим состоянием, существующим как печеночное проявление резистентности к инсулину. НАСГ развивается у 25% пациентов с НАЖБП и, вероятно, имеет дополнительные патологические предпосылки по сравнению с одним лишь стеатозом. НАСГ приводит к фиброзу печени, повышенному риску цирроза и гепатоцеллюлярной карциноме и, вероятно, является ведущей причиной трансплантации печени в США. Золотой стандарт для различения вероятной неосложненной НАЖБП от НАСГ может быть сделан с использованием гистопатологической шкалы неалкогольной жировой болезни печени. NAS), при котором сумма категориальной тяжести стеатоза, воспаления и баллонного повреждения гепатоцитов составляет ≥ 4, т. е. указывает на НАСГ. Пациенты с ожирением (ИМТ 30 кг/м2), сахарным диабетом 2 типа (СД2), возрастом старше 45 лет и некоторыми этническими группами относятся к группе высокого риска развития НАСГ. В США стоимость лечения НАСГ и его осложнений составляет 32 миллиарда долларов в год. Для спектра НАСГ отсутствуют длительные методы лечения, а приемлемое фармацевтическое вмешательство не одобрено. Потеря веса, достигнутая за счет изменения образа жизни, является краеугольным камнем терапии. Улучшение NAS пропорционально потере веса, но потеря веса достоверно не превышает 10% при изменении образа жизни. Операция по снижению веса (бариатрическая хирургия) позволяет добиться резкого снижения веса. Гастрэктомия с вертикальным рукавом (ВСГ), бариатрическая хирургическая процедура, может значительно уменьшить (НАС) и способствовать ремиссии НАСГ. Важно отметить, что не у всех пациентов с НАСГ наблюдаются гистологические улучшения после бариатрической хирургии, и у небольшого процента пациентов заболевание может прогрессировать. В настоящее время неизвестно, какие механистические биомаркеры могут отдавать приоритет стеатозу, воспалению или баллонному повреждению гепатоцитов, и, кроме того, нет известных предшествующих биомаркеров исхода НАЖБП при бариатрической хирургии. Как первичный хозяин для метаболизма глюкозы и жиров, печень формирует критическую связь для метаболизма всего тела. В условиях резистентности к инсулину и НАЖБП продукция глюкозы становится менее чувствительной к подавляющему действию инсулина, в то время как синтез жира de novo усиливается в парадоксальных условиях, при которых окисление жира не снижается. Митохондриальное b-окисление жирных кислот обычно дает ацетил-КоА, который в конечном итоге окисляется в цикле трикарбоновых кислот (TCA), образуя восстанавливающие эквиваленты, необходимые для глюконеогенеза. Хотя печеночные энергетические потоки измерялись при неосложненной НАЖБП человека, они никогда официально не измерялись при НАСГ человека, и, таким образом, существует неудовлетворенная потребность определить, управляет ли митохондриальный метаболизм и/или предсказывает прогрессирование/разрешение НАЖБП, что потенциально дает количественную прогностическую ценность по сравнению с одним НАС. Исследовательская группа разработала основанные на магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) методы количественной оценки потоков окислительной энергии в печени и метаболизма глюкозы («потоки энергии в печени») с использованием двойных изотопных индикаторов 2H и 13C неинвазивно и без визуализации, требующих только сбора периферических венозная кровь. Эти измерения потока будут выполняться на исходном уровне у пациентов с ожирением (ИМТ 30–39,9). кг/м2) до VSG, у которых перед операцией была проведена биопсия печени для гистопатологического определения показателя NAS, МРТ-протонной плотности жировой фракции печени (PDFF) и эластографии (MRE) для оценки фиброза, а также внутривенных тестов на толерантность к глюкозе (IVGTT). как грубая мера резистентности к инсулину. Затем будет определено, как предоперационные показатели потока энергии коррелируют с до- и послеоперационными показателями NAS, PDFF и MRE. Таким образом, предпосылка этого исследования заключается в том, что нарушение метаболизма митохондрий в печени является ключевым биомаркером и медиатором континуума НАЖБП/НАСГ, и центральная гипотеза, которую исследователи будут проверять, заключается в том, что предоперационные параметры окисления жира в печени и поток продукции глюкозы различаются между низкими и высокими НАС и реакцию печени на бариатрическую операцию можно предсказать по предоперационным потокам. Ожидается, что эти предварительные наблюдения послужат набором данных для проверки концепции, поддерживающих будущее финансирование R01, которое всесторонне определит роль печеночных окислительных потоков в эволюции НАСГ человека и реакции на бариатрическую хирургию. Это будет первое исследование по количественной оценке метаболических потоков в печени у пациентов с ожирением (ИМТ 30–39,9). кг/м2) у взрослых пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ по сравнению с НАЖБП без НАСГ. Это также будет первое исследование, в котором эти результаты будут сопоставлены с гистопатологическими, рентгенологическими и клиническими результатами после VSG. Центральные параметры печеночных потоков энергии и относительный вклад трех источников углерода печени в эндогенную выработку глюкозы (т. е. из ФЕП, гликогена или глицерина) не были количественно определены для НАСГ человека. Вклад этих метаболических показателей до операции в исходы VSG не изучался.