Hepatische Energieflüsse bei NASH- und NAS-Patienten

Fünfundzwanzig Prozent der Bevölkerung der Vereinigten Staaten leiden an einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), einer Krankheit, die eine hepatische Fettinfiltration allein (einfache Steatose) oder Steatose plus Entzündung, Leberzellschädigung und Tod (nichtalkoholische Steatohepatitis [NASH]) umfasst. NAFLD, an der nur eine hepatische Steatose beteiligt ist, kann ein stabiler klinischer Zustand sein, der als hepatische Manifestation einer Insulinresistenz existiert. NASH entwickelt sich bei 25 % der Patienten mit NAFLD und hat wahrscheinlich zusätzliche pathologische Grundlagen im Vergleich zu Steatose allein. NASH führt zu Leberfibrose, einem erhöhten Risiko für Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom und ist wahrscheinlich die häufigste Ursache für Lebertransplantationen in den USA. NAS)-Score, bei dem die Summe der kategorialen Schweregrade von Steatose, Entzündung und Hepatozyten-Balloning-Verletzung ≥ 4 ist, d. h. auf NASH hindeutet. Patienten mit Adipositas (BMI³30 kg/m2), Typ-2-Diabetes (T2DM), einem Alter von über 45 Jahren und bestimmten ethnischen Zugehörigkeiten haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von NASH. In den USA belaufen sich die Kosten für die Behandlung von NASH und seinen Komplikationen auf jährlich 32 Milliarden US-Dollar. Dauerhafte Therapien für das NASH-Spektrum fehlen und eine akzeptable pharmazeutische Intervention ist nicht zugelassen. Der Gewichtsverlust, der durch eine Änderung des Lebensstils erreicht wird, ist der Eckpfeiler der Therapie. Verbesserungen der NAS sind proportional zur Gewichtsabnahme, aber die Gewichtsabnahme übersteigt 10 % nicht zuverlässig bei einer Änderung des Lebensstils. Eine Gewichtsverlustoperation (bariatrische Chirurgie) erzielt einen dramatischen Gewichtsverlust. Die vertikale Sleeve-Gastrektomie (VSG), ein bariatrischer chirurgischer Eingriff, kann (NAS) drastisch reduzieren und eine NASH-Remission begünstigen. Wichtig ist, dass nicht alle Patienten mit NASH nach einer bariatrischen Operation histologische Verbesserungen zeigen, und bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kann die Krankheit fortschreiten. Derzeit ist nicht bekannt, welche mechanistischen Biomarker Steatose, Entzündung oder Hepatozyten-Balloning-Verletzung priorisieren könnten, und darüber hinaus gibt es keine bekannten vorangegangenen Biomarker für das Ergebnis von NAFLD mit Adipositaschirurgie. Als primärer Wirt für den Glukose- und Fettstoffwechsel bildet die Leber den entscheidenden Knotenpunkt für den Stoffwechsel des gesamten Körpers. Bei Insulinresistenz und NAFLD reagiert die Glukoseproduktion weniger auf die unterdrückenden Wirkungen von Insulin, während die de novo-Fettsynthese in einer paradoxen Situation, in der die Fettoxidation nicht verringert wird, gesteigert wird. Die mitochondriale b-Oxidation von Fettsäuren produziert normalerweise Acetyl-CoA, das über den Tricarbonsäure(TCA)-Zyklus abschließend oxidiert wird, wodurch reduzierende Äquivalente produziert werden, die für die Glukoneogenese benötigt werden. Während die hepatischen Energieflüsse bei unkomplizierter menschlicher NAFLD gemessen wurden, wurden sie bei menschlicher NASH nie formell gemessen, und daher besteht ein unbefriedigter Bedarf zu bestimmen, ob der mitochondriale Metabolismus das Fortschreiten/Auflösen von NAFLD antreibt und/oder vorhersagt, was möglicherweise einen quantifizierbaren Vorhersagewert gegenüber NAS allein ergibt. Die Forschungsgruppe hat auf der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) basierende Methoden zur Quantifizierung der hepatischen oxidativen Energieflüsse und des Glukosestoffwechsels („hepatische Energieflüsse“) unter Verwendung von verabreichten dualen 2H- und 13C-Isotopen-Tracern entwickelt, die nicht-invasiv und ohne Bildgebung verwendet werden und nur die Sammlung peripherer Daten erfordern venöses Blut. Diese Flussmessungen werden zu Studienbeginn bei adipösen Patienten (BMI von 30–39,9) durchgeführt kg/m2) vor VSG, die alle präoperative Leberbiopsien zur histopathologischen Bestimmung des NAS-Scores, Leber-MRT-abgeleitete Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) und Elastographie (MRE) zur Beurteilung der Fibrose und intravenöse Glukosetoleranztests (IVGTT) erhalten haben als grobes Maß für die Insulinresistenz. Dann wird bestimmt, wie präoperative Energieflussindizes mit prä- und postoperativen NAS-, PDFF- und MRE-Indizes korrelieren. Daher ist die Prämisse dieser Studie, dass der gestörte hepatische mitochondriale Metabolismus ein wichtiger Biomarker und Mediator des NAFLD/NASH-Kontinuums ist, und die zentrale Hypothese, die die Forscher testen werden, ist, dass die Parameter des präoperativen hepatischen Fettoxidations- und Glukoseproduktionsflusses zwischen niedrig und hoch variieren NAS und das Ansprechen der Leber auf eine bariatrische Operation können durch präoperative Flüsse vorhergesagt werden. Es wird erwartet, dass diese vorläufigen Beobachtungen als Proof-of-Concept-Datensätze dienen werden, die die zukünftige R01-Finanzierung unterstützen, die die Rolle der hepatischen oxidativen Flüsse in der menschlichen NASH-Evolution und der Reaktion auf bariatrische Operationen umfassend bestimmen. Dies wird die erste Studie zur Quantifizierung hepatischer Stoffwechselflüsse bei Fettleibigen (BMI 30-39,9 kg/m2) erwachsene Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NASH im Vergleich zu NAFLD ohne NASH. Dies wird auch die erste Studie sein, die diese Ergebnisse mit histopathologischen, radiologischen und klinischen Ergebnissen nach VSG korreliert. Zentrale Parameter der hepatischen Energieflüsse und die relativen Beiträge der drei Kohlenstoffquellen der Leber zur endogenen Glukoseproduktion (d. h. aus PEP, Glykogen oder Glyzerin) wurden in menschlicher NASH nicht quantifiziert. Beiträge dieser metabolischen Indizes präoperativ zu VSG-Ergebnissen wurden nicht abgefragt.