Toky jaterní energie u pacientů s NASH a NAS

Dvacet pět procent populace Spojených států má nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), onemocnění, které zahrnuje samotnou tukovou infiltraci jater (jednoduchá steatóza) nebo steatózu plus zánět, poškození jaterních buněk a smrt (nealkoholická steatohepatitida [NASH]). NAFLD zahrnující samotnou jaterní steatózu může být stabilním klinickým stavem existujícím jako jaterní manifestace inzulínové rezistence. NASH se vyvine u 25 % pacientů s NAFLD a pravděpodobně má další patologické základy ve srovnání se samotnou steatózou. NASH vede k jaterní fibróze, zvýšenému riziku cirhózy a hepatocelulárního karcinomu a je pravděpodobně hlavní příčinou transplantace jater v USA. Zlatý standard pro rozlišení pravděpodobného nekomplikovaného NAFLD od NASH lze stanovit pomocí histopatologického skóre nealkoholického ztučnění jater ( NAS) skóre, ve kterém je součet kategorické závažnosti steatózy, zánětu a poškození hepatocytárním balónem ≥ 4, tj. svědčící pro NASH. Pacienti s obezitou (BMI 30 kg/m2), diabetem 2. typu (T2DM), ve věku nad 45 let a určitými etnickými skupinami jsou vystaveni vysokému riziku rozvoje NASH. V USA jsou náklady na správu NASH a jejích komplikací 32 miliard dolarů ročně. Pro spektrum NASH chybí trvanlivé terapie a přijatelná farmaceutická intervence není schválena. Úbytek hmotnosti, dosažený úpravou životního stylu, je základním kamenem terapie. Zlepšení NAS je úměrné úbytku hmotnosti, ale úbytek hmotnosti spolehlivě nepřekročí 10 % s úpravou životního stylu. Chirurgie na hubnutí (bariatrická chirurgie) dosahuje dramatického úbytku hmotnosti. Vertikální rukávová gastrektomie (VSG), bariatrický chirurgický zákrok, může dramaticky snížit (NAS) a podpořit remisi NASH. Důležité je, že ne všichni pacienti s NASH vykazují histologické zlepšení po bariatrické operaci a u malého procenta pacientů může onemocnění progredovat. V současné době není známo, jaké mechanické biomarkery by mohly upřednostňovat steatózu, zánět nebo poškození balónkem hepatocytů, a navíc nejsou známy žádné předchozí biomarkery výsledku NAFLD s bariatrickou chirurgií. Jako primární hostitel pro metabolismus glukózy a tuků tvoří játra kritické spojení pro metabolismus celého těla. V situaci inzulinové rezistence a NAFLD se produkce glukózy stává méně citlivou na supresivní účinky inzulinu, zatímco de novo syntéza tuku je zvýšena v paradoxním prostředí, kdy oxidace tuků není snížena. Mitochondriální b-oxidace mastných kyselin normálně produkuje acetyl-CoA, který je terminálně oxidován prostřednictvím cyklu trikarboxylových kyselin (TCA), čímž vznikají redukční ekvivalenty potřebné pro glukoneogenezi. Zatímco měřené v nekomplikované lidské NAFLD, jaterní energetické toky nebyly nikdy formálně měřeny v lidském NASH, a proto existuje nesplněná potřeba určit, zda mitochondriální metabolismus řídí a/nebo předpovídá progresi/rozlišení NAFLD, což potenciálně poskytuje kvantifikovatelnou prediktivní hodnotu oproti samotnému NAS. Výzkumná skupina vyvinula metody založené na magnetické rezonanční spektroskopii (MRS) pro kvantifikaci toků oxidativní energie v játrech a metabolismu glukózy („toky energie v játrech“) pomocí podaných duálních izotopových indikátorů 2H a 13C neinvazivně a bez zobrazování, vyžadující pouze odběry periferních žilní krev. Tato měření toku budou provedena na začátku u obézních pacientů (BMI 30-39,9 kg/m2) před VSG, kteří všichni podstoupili předoperační jaterní biopsie pro histopatologické stanovení NAS skóre, jaterní MRI odvozenou tukovou frakci protonové hustoty (PDFF) a elastografické (MRE) posouzení fibrózy a intravenózní glukózové toleranční testy (IVGTT) jako hrubé měřítko inzulínové rezistence. Poté bude stanoveno, jak předoperační indexy energetického toku korelují s předoperačními a pooperačními indexy NAS, PDFF a MRE. Předpokladem této studie tedy je, že narušený jaterní mitochondriální metabolismus je klíčovým biomarkerem a mediátorem kontinua NAFLD/NASH a ústřední hypotézou, kterou budou výzkumníci testovat, je, že parametry předoperační oxidace jaterního tuku a toku produkce glukózy se liší mezi nízkým a vysokým NAS a odpověď jater na bariatrickou operaci lze předpovědět pomocí předoperačních fluxů. Očekává se, že tato předběžná pozorování poslouží jako datové soubory pro důkazy konceptu podporující budoucí financování R01, které komplexně určují roli jaterních oxidačních toků v evoluci lidského NASH a reakci na bariatrickou chirurgii. Toto bude první studie ke kvantifikaci metabolických toků jater u obézních (BMI 30-39,9 kg/m2) dospělých pacientů s biopsií prokázanou NASH ve srovnání s NAFLD bez NASH. Toto bude také první studie, která koreluje tyto nálezy s histopatologickými, radiografickými a klinickými výsledky po VSG. Centrální parametry toků energie v játrech a relativní příspěvky tří zdrojů uhlíku v játrech k endogenní produkci glukózy (tj. z PEP, glykogenu nebo glycerolu) nebyly u lidského NASH kvantifikovány. Příspěvky těchto metabolických ukazatelů před operací k výsledkům VSG nebyly zkoumány.