Hepatische energiefluxen bij NASH- en NAS-patiënten

Vijfentwintig procent van de Amerikaanse bevolking heeft niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), een ziekte die alleen vetinfiltratie in de lever omvat (eenvoudige steatose) of steatose plus ontsteking, levercelbeschadiging en overlijden (niet-alcoholische steatohepatitis [NASH]). NAFLD waarbij alleen leversteatose betrokken is, kan een stabiele klinische aandoening zijn die bestaat als de hepatische manifestatie van insulineresistentie. NASH ontwikkelt zich bij 25% van de patiënten met NAFLD en heeft waarschijnlijk een aanvullende pathologische onderbouwing in vergelijking met steatose alleen. NASH leidt tot leverfibrose, een verhoogd risico op cirrose en hepatocellulair carcinoom en is waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van levertransplantatie in de VS. NAS) waarbij de som van de categorische ernst van steatose, ontsteking en hepatocytballonletsel ≥ 4 is, d.w.z. suggestief voor NASH. Patiënten met obesitas (BMI³30 kg/m2), diabetes type 2 (T2DM), ouder dan 45 jaar en bepaalde etniciteiten lopen een hoog risico om NASH te ontwikkelen. In de VS bedragen de kosten van het beheer van NASH en de complicaties ervan $ 32 miljard per jaar. Duurzame therapieën ontbreken voor het NASH-spectrum en een aanvaardbare farmaceutische interventie wordt niet goedgekeurd. Gewichtsverlies, bereikt door aanpassing van levensstijl, is de hoeksteen van de therapie. Verbeteringen in NAS zijn evenredig met gewichtsverlies, maar gewichtsverlies komt niet betrouwbaar boven de 10% uit bij aanpassing van levensstijl. Gewichtsverlieschirurgie (bariatrische chirurgie) zorgt voor dramatisch gewichtsverlies. De verticale sleeve gastrectomie (VSG), een bariatrische chirurgische ingreep, kan NASH-remissie drastisch verminderen en bevorderen. Belangrijk is dat niet alle patiënten met NASH histologische verbeteringen vertonen na bariatrische chirurgie, en bij een klein percentage van de patiënten kan de ziekte verergeren. Momenteel is het niet bekend welke mechanistische biomarkers prioriteit zouden kunnen geven aan steatose, ontsteking of ballonschade door hepatocyten, en bovendien zijn er geen eerdere biomarkers bekend van de uitkomst van NAFLD met bariatrische chirurgie. Als primaire gastheer voor het glucose- en vetmetabolisme vormt de lever de cruciale schakel voor het metabolisme van het hele lichaam. In de setting van insulineresistentie en NAFLD reageert de glucoseproductie minder op de onderdrukkende effecten van insuline, terwijl de novo vetsynthese wordt verbeterd in een paradoxale setting waarin vetoxidatie niet wordt verminderd. Mitochondriale b-oxidatie van vetzuren produceert normaal gesproken acetyl-CoA dat terminaal wordt geoxideerd via de tricarbonzuur (TCA) cyclus, waardoor reducerende equivalenten worden geproduceerd die nodig zijn voor gluconeogenese. Hoewel gemeten in ongecompliceerde menselijke NAFLD, zijn hepatische energiefluxen nooit formeel gemeten in menselijke NASH, en daarom is er een onvervulde behoefte om te bepalen of mitochondriaal metabolisme NAFLD-progressie / -resolutie aandrijft en / of voorspelt, wat mogelijk kwantificeerbare voorspellende waarde oplevert via alleen NAS. De onderzoeksgroep heeft op magnetische resonantiespectroscopie (MRS) gebaseerde methoden ontwikkeld voor het kwantificeren van hepatische oxidatieve energiefluxen en glucosemetabolisme ('hepatic energy fluxes') met behulp van toegediende dubbele 2H- en 13C-isotooptracers, niet-invasief en zonder beeldvorming, waarbij alleen verzamelingen van perifere zuurstofarm bloed. Deze fluxmetingen zullen bij baseline worden uitgevoerd bij zwaarlijvige patiënten (BMI van 30-39,9 kg/m2) voorafgaand aan VSG, die allemaal preoperatieve leverbiopten hebben ondergaan voor histopathologische bepaling van de NAS-score, lever-MRI-afgeleide protondichtheid-vetfractie (PDFF) en elastografie (MRE) beoordeling van fibrose, en intraveneuze glucosetolerantietests (IVGTT) als een grove maatstaf voor insulineresistentie. Vervolgens wordt bepaald hoe preoperatieve energiefluxindices correleren met pre- en postoperatieve NAS-, PDFF- en MRE-indices. Het uitgangspunt van deze studie is dus dat een gestoord mitochondriaal metabolisme in de lever een belangrijke biomarker en bemiddelaar is van het NAFLD/NASH-continuüm, en de centrale hypothese die de onderzoekers zullen testen is dat preoperatieve levervetoxidatie en glucoseproductiefluxparameters verschillen tussen laag en hoog. NAS en de respons van de lever op bariatrische chirurgie kunnen worden voorspeld door preoperatieve fluxen. Verwacht wordt dat deze voorlopige waarnemingen zullen dienen als proof-of-concept datasets ter ondersteuning van toekomstige R01-financiering die de rol van oxidatieve fluxen in de lever in de ontwikkeling van NASH bij de mens en de reactie op bariatrische chirurgie volledig zal bepalen. Dit zal de eerste studie zijn om metabole fluxen in de lever te kwantificeren bij obesitas (BMI 30-39,9 kg/m2) volwassen patiënten met door biopsie bewezen NASH in vergelijking met NAFLD zonder NASH. Dit zal ook de eerste studie zijn die deze bevindingen correleert met histopathologische, radiografische en klinische resultaten na VSG. Centrale parameters van leverenergiefluxen en de relatieve bijdragen van de drie koolstofbronnen van de lever aan de endogene glucoseproductie (d.w.z. uit PEP, glycogeen of glycerol) zijn niet gekwantificeerd voor menselijk NASH. Bijdragen van deze metabole indices preoperatief aan VSG-uitkomsten zijn niet onderzocht.