Máj energiaáramok NASH és NAS betegeknél

Az Egyesült Államok lakosságának 25 százaléka nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD) szenved, amely betegség magában foglalja a zsíros máj önmagában történő beszűrődését (egyszerű steatosis) vagy steatosist plusz gyulladást, májsejtsérülést és halált (nem alkoholos steatohepatitis [NASH]). A NAFLD, amely önmagában is magában foglalja a máj steatosist, stabil klinikai állapot lehet, amely az inzulinrezisztencia máj megnyilvánulásaként létezik. A NASH a NAFLD-ben szenvedő betegek 25%-ánál alakul ki, és valószínűleg további patológiás hátterekkel rendelkezik, mint a steatosis önmagában. A NASH májfibrózishoz vezet, növeli a cirrhosis és a hepatocelluláris karcinóma kockázatát, és valószínűleg a májtranszplantáció vezető oka az Egyesült Államokban. Az aranystandard a valószínűsíthetően szövődménymentes NAFLD és a NASH megkülönböztetésére a kórszövettani nem alkoholos zsírmáj-betegség pontszámának segítségével. NAS) pontszám, amelyben a steatosis, gyulladás és hepatocita ballonos sérülés kategorikus súlyosságának összege ≥ 4, azaz NASH-ra utal. Az elhízott (BMI³30 kg/m2), 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM), 45 évnél idősebb és bizonyos etnikumú betegeknél nagy a kockázata a NASH kialakulásának. Az Egyesült Államokban a NASH és szövődményei kezelésének költsége évi 32 milliárd dollár. A NASH-spektrumhoz hiányoznak a tartós terápiák, és az elfogadható gyógyszeres beavatkozást nem hagyják jóvá. Az életmód megváltoztatásával elért fogyás a terápia sarokköve. A NAS javulása arányos a fogyással, de a fogyás nem haladja meg megbízhatóan a 10%-ot életmódmódosítással. A súlycsökkentő műtét (bariatric műtét) drámai fogyást ér el. A függőleges hüvelyes gastrectomia (VSG), egy bariátriai sebészeti eljárás, drámaian csökkentheti (NAS) és kedvez a NASH remissziójának. Fontos, hogy nem minden NASH-ban szenvedő betegnél tapasztalható szövettani javulás a bariátriai műtétet követően, és a betegek kis százalékánál a betegség előrehaladhat. Jelenleg nem ismert, hogy a steatosis, gyulladás vagy hepatocita ballonos sérülések milyen mechanikus biomarkerek prioritást élvezhetnek, és nem ismertek a NAFLD bariatriás műtéttel végzett kimenetelének előzményes biomarkerei. A glükóz- és zsíranyagcsere elsődleges gazdájaként a máj képezi a kritikus kapcsolatot az egész test anyagcseréjéhez. Inzulinrezisztencia és NAFLD esetén a glükóztermelés kevésbé reagál az inzulin elnyomó hatásaira, míg a de novo zsírszintézis fokozódik paradox környezetben, amelyben a zsírok oxidációja nem csökken. A zsírsavak mitokondriális b-oxidációja általában acetil-CoA-t termel, amely a trikarbonsav (TCA) cikluson keresztül terminálisan oxidálódik, és a glükoneogenezishez szükséges redukáló ekvivalenseket állítja elő. Míg a szövődménymentes humán NAFLD-ben mérték, a máj energiafluxusait formálisan soha nem mérték humán NASH-ban, így kielégítetlen az igény annak meghatározására, hogy a mitokondriális metabolizmus előidézi-e és/vagy előrejelzi-e a NAFLD progresszióját/felbontását, ami számszerűsíthető prediktív értéket eredményezhet önmagában a NAS-hoz képest. A kutatócsoport mágneses rezonancia spektroszkópián (MRS) alapuló módszereket fejlesztett ki a máj oxidatív energiaáramainak és a glükóz metabolizmusának ("máj energiafluxusok") számszerűsítésére, beadott kettős 2H és 13C izotóp nyomjelzők segítségével, nem invazív módon és képalkotás nélkül, csak perifériás gyűjteményt igényelve. vénás vér. Ezeket a fluxusméréseket az elhízott betegeknél (BMI 30-39,9) a kiinduláskor elvégzik kg/m2) VSG előtt, akik mindannyian kaptak preoperatív májbiopsziát a NAS pontszám hisztopatológiai meghatározására, a máj MRI-ből származó protonsűrűség zsírfrakciójának (PDFF) és a fibrózis elasztográfiás (MRE) értékelésére, valamint intravénás glükóz tolerancia tesztre (IVGTT) mint az inzulinrezisztencia nyers mértéke. Ezután meghatározzák, hogy a preoperatív energiaáram-indexek hogyan korrelálnak a pre- és posztoperatív NAS-, PDFF- és MRE-indexekkel. Így ennek a tanulmánynak az a premisszája, hogy az elromlott máj mitokondriális anyagcsere kulcsfontosságú biomarkere és közvetítője a NAFLD/NASH kontinuumnak, és a központi hipotézis, amelyet a kutatók tesztelni fognak, az, hogy a műtét előtti májzsíroxidációs és glükóztermelési fluxus paraméterei különböznek az alacsony és a magas között. A NAS és a máj válasza a bariátriai műtétre előre jelezhető a preoperatív fluxusokkal. Várhatóan ezek az előzetes megfigyelések a jövőbeli R01 finanszírozását támogató koncepció bizonyítékaként szolgálnak majd, amely átfogóan meghatározza a máj oxidatív fluxusainak szerepét a humán NASH evolúciójában és a bariátriai műtétekre adott válaszban. Ez lesz az első olyan tanulmány, amely számszerűsíti a máj metabolikus fluxusait elhízott betegekben (BMI 30-39,9 kg/m2) biopsziával igazolt NASH-ban szenvedő felnőtt betegek, összehasonlítva a NASH nélküli NAFLD-vel. Ez lesz az első olyan vizsgálat is, amely ezeket az eredményeket korrelálja a VSG-t követő kórszövettani, radiográfiai és klinikai eredményekkel. A máj energiaáramának központi paramétereit és a máj három szénforrásának relatív hozzájárulását az endogén glükóztermeléshez (azaz PEP-ből, glikogénből vagy glicerinből) nem határozták meg a humán NASH-ban. Ezeknek a metabolikus indexeknek a műtét előtti hozzájárulását a VSG kimeneteléhez nem kérdezték meg.