転移性 EGFR 変異肺癌におけるオシメルチニブと併用するアリセルチブ

包含基準:

1. -患者は組織学的に確認されたステージIVの非小細胞肺癌を持っている必要があります。
2. 18歳以上の男性または女性患者
3. 0-1の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。
4. 腫瘍サンプルまたはClinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 承認の検査室で行われた無細胞 DNA サンプル。
5. -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1基準による測定可能な疾患。

6. -治験薬の初回投与前7日以内に以下に指定された臨床検査値（該当する場合）：

   1. 絶対好中球数 (ANC) > 1500/mm³
   2. 絶対リンパ球数 > 500 mm3
   3. 血小板 > 100,000/mm³
   4. ヘモグロビン (Hgb) > 9 g/dL。 14 日以内に赤血球輸血サポートを必要とせずに値を取得する必要があります。 ただし、公開されている米国臨床腫瘍学会 (ASCO) のガイドラインに従って、赤血球増殖因子は許可されています。
   5. 総ビリルビン
   6. -血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および血清グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）<2.5 x ULN。 既知の肝転移がある場合、AST および/または ALT は最大 5 x ULN である可能性があります。
   7. -計算されたクレアチニンクリアランスによって定義される腎機能> = 30 ml /分（Cockcroft-Gault式）。
7. 相関研究目的で血液と組織を喜んで提供します。
8. -治療前の研究生検を受ける意思がある、または治験薬の初回投与から60日以内に実施された生検からのアーカイブ組織を提供することが可能です。

9. 以下の女性患者：

   1. -スクリーニング訪問の少なくとも1年前に閉経後（付録6を参照）、または
   2. 外科的に無菌である、または
   3. 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から最後の投与から180日後まで、1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を同時に実践することに同意します（付録6を参照）。治験薬、OR
   4. 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)

10. 外科的に不妊手術を受けていても（精管切除後の状態）、以下の男性患者：

    1. -治験治療期間全体および治験薬の最終投与後120時間まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
    2. 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)
11. 標準治療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、将来の医療を害することなく患者が同意をいつでも撤回できることを理解した上で、自発的な書面による同意を与える必要があります。
12. -現在、オシメルチニブに起因する現在のグレード2以上のAEなしで、オシメルチニブ80mg POを毎日受けて許容しています。
13. -過去30日以内の画像（コンピューター断層撮影（CT）スキャン、磁気共鳴画像（MRI）、または陽電子放出断層撮影（PET）CT）での疾患進行の証拠。

14. 以前の化学療法、免疫療法、放射線療法、または外科的処置によるすべての急性毒性効果が、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 に従ってグレード 2 以下に解消されている。

    包含基準 (コホート A): 上記の 1 ～ 14 に加えて、以下の包含基準を満たす必要があります。

15. 患者は、オシメルチニブ以外の肺がんを治療するための追加の全身療法を受けていなければなりません（他の全身性肺がん治療後のオシメルチニブによる再治療は、一連の治療としてカウントされません）。 アジュバントまたはネオアジュバントのオシメルチニブ、化学療法、または外科的に切除可能な NSCLC に対する免疫療法、または局所進行 NSCLC に対する化学療法 + 放射線 +/- 免疫療法を受けた患者は、治療開始から 12 か月以上経過している場合、一連の治療とは見なされません。彼らの治療を完了します。
16. 患者は現在、転移性疾患の治療のためにオシメルチニブ 80 ​​mg を投与されているか、補助オシメルチニブ療法を受けている間に転移性疾患の再発の証拠がなければなりません。

包含基準 (コホート B): 1-7、9-12、および 14 に加えて、以下の包含基準を満たす必要があります。 包含基準 8 および 13 は必須ではありません。 次の包含基準も満たす必要があります。

15.現在、転移性NSCLCの第一選択療法としてオシメルチニブ80mgを受けている。 外科的に切除可能な NSCLC に対してアジュバントまたは術前アジュバント、化学療法、または免疫療法、または局所進行 NSCLC に対して化学療法 + 放射線 +/- 免疫療法を受けた患者は、治療を完了してから 12 か月以上経過している場合に許可されます。

16. 確認スキャンを含む、オシメルチニブに対する PR または SD の RECIST 1.1 基準を満たす。

17. オシメルチニブ 80 ​​mg を 90 日以上、ただし 180 日以内に投与された。

除外基準

1. 骨髄の 25% 以上に対する放射線療法。 骨盤全体の放射線は 25% を超えると見なされます。
2. -以前の同種骨髄または臓器移植
3. -アリセルチブの経口吸収または耐性を妨げる可能性のある既知の胃腸（GI）疾患またはGI処置。 例としては、胃部分切除術、小腸手術歴、セリアック病などがありますが、これらに限定されません。
4. 経口薬を飲み込めない、またはアリセルチブに関連する投与要件を遵守できない、または遵守したくない。
5. -制御されていない睡眠時無呼吸症候群の既知の病歴、および重度の慢性閉塞性肺疾患など、日中の過度の眠気を引き起こす可能性のあるその他の状態;酸素補給の必要性。

6. -プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミン2（H2）アンタゴニスト、または研究全体の膵酵素の継続的な投与の要件。 H2 拮抗薬および制酸薬 (カラファトを含む) の断続的な使用は、次のガイドライン内でのみ許可されます。

   1. H2アンタゴニスト -1日目までおよびアリセルチブの投与が行われた後
   2. 投薬の2時間前までおよび投薬の2時間後までの制酸製剤。
   3. プロトンポンプ阻害剤 (PPI) は、最初のアリセルチブ投与の -5 日目まで許可されます。 PPIs は研究を通して禁止されています。
7. -登録前6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、制御不能な重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血または活動伝導系の異常の証拠。 研究に参加する前に、スクリーニング時の心電図（ECG）の異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります。
8. Fridericia 法 (QTCF) を使用して補正された QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒 (msec)
9. -妊娠中または授乳中の女性被験者。 被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければなりません。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
10. -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者または研究薬の最後の投与を受けてから4か月後。
11. -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後。
12. -制御されていない糖尿病、吸収不良、膵臓または上部小腸の切除、膵臓酵素の必要性、経口薬の小腸吸収を変更する状態、またはリスクを高める可能性のある検査異常を含む、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態研究への参加または治験薬の投与に関連する、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への登録に不適切にする可能性があります。
13. -登録から3年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた。 ただし、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌の完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または低リスクの前立腺癌または乳癌、または治癒後の甲状腺癌を除く治療
14. -禁忌のQTcF延長薬または強力なCYP3A4誘導剤/阻害剤による治療を受けている患者 その治療を中止することも、試験治療の初日までに別の薬に切り替えることもできません。
15. -神経学的に不安定な中枢神経系（CNS）転移のある患者（過去14日間のステロイドの必要性によって定義）。

16. 既知の軟膜癌腫症。

    除外基準 (コホート A): 上記の除外基準 1 ～ 16 を満たす必要があります。 次の除外基準も満たす必要があります。

17. オシメルチニブ耐性生検で小細胞肺がんの形質転換が確認されている。
18. -既知のEGFR C797Sオシメルチニブ耐性変異、肝細胞増殖因子受容体（MET）増幅、NTRK、RET、ALK、ROS-1、またはBRAFを含む発癌性融合、BRAF V600E、またはオシメルチニブ耐性生検に関するCLIA承認テストによって決定された発癌性KRAS変異、またはオシメルチニブ耐性で実施された無細胞DNA検査。

除外基準 (コホート B): 上記の除外基準 1 ～ 16 を満たす必要があります。 次の除外基準も満たす必要があります。

17. アリセルチブ開始前30日以内の画像に関するRECIST 1.1基準による、オシメルチニブに対する完全奏効（CR）または進行性疾患（PD）の証拠。

18.補助オシメルチニブによる前治療。

19.オシメルチニブ以外のEGFR TKIによる以前の治療。