Alisertib in Kombination mit Osimertinib bei metastasiertem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Stadium IV haben.
2. Männliche oder weibliche Patienten >=18 Jahre
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
4. Dokumentierte aktivierende EGFR-Mutation (Exon 19-Deletion, Exon 19-Insertion, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I oder H870R) auf Tumorprobe oder Zellfreie DNA-Probe, die in einem von CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) zugelassenen Labor durchgeführt wird.
5. Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien.

6. Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (falls zutreffend):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm³
   2. Absolute Lymphozytenzahl > 500 mm3
   3. Plättchen > 100.000/mm³
   4. Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dl. Die Werte müssen innerhalb von 14 Tagen ohne Erythrozytentransfusionsunterstützung erhalten werden. Der Erythrozyten-Wachstumsfaktor ist jedoch gemäß den veröffentlichten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) erlaubt.
   5. Gesamt-Bilirubin
   6. Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) / Aspartat-Aminotransferase (AST) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) / Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. AST und/oder ALT können bei bekannten Lebermetastasen bis zu 5 x ULN betragen.
   7. Nierenfunktion, definiert durch die berechnete Kreatinin-Clearance >=30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
7. Bereit, Blut und Gewebe für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen.
8. Bereit, sich einer Forschungsbiopsie vor der Behandlung zu unterziehen ODER archiviertes Gewebe aus einer Biopsie zu spenden, die innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde, ist verfügbar.

9. Patientinnen, die:

   1. Sie sind mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal (siehe Anhang 6), ODER
   2. sind chirurgisch steril, ODER
   3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, verpflichten Sie sich, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode anzuwenden (siehe Anhang 6). Studienmedikament, ODER
   4. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

10. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

    1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
    2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
11. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der Standardbehandlung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, wobei zu beachten ist, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
12. Gegenwärtige Einnahme und Verträglichkeit von Osimertinib 80 mg p. o. täglich ohne aktuelle UE Grad 2 oder höher, die auf Osimertinib zurückzuführen sind.
13. Nachweis einer Krankheitsprogression in der Bildgebung (Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) CT innerhalb der letzten 30 Tage.

14. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Chemotherapien, Immuntherapien, Strahlentherapien oder chirurgischer Eingriffe auf weniger als oder gleich Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI).

    Einschlusskriterien (Kohorte A): Muss die folgenden Einschlusskriterien zusätzlich zu den obigen Punkten 1-14 erfüllen:

15. Die Patienten dürfen nicht mehr als eine zusätzliche systemische Therapie zur Behandlung von Lungenkrebs außer Osimertinib erhalten haben (eine erneute Behandlung mit Osimertinib nach einer anderen systemischen Lungenkrebstherapie zählt nicht als Therapielinie). Patienten, die adjuvantes oder neoadjuvantes Osimertinib, Chemotherapie oder Immuntherapie bei chirurgisch resezierbarem NSCLC oder Chemotherapie + Bestrahlung +/- Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem NSCLC erhalten haben, werden nicht als Therapielinie betrachtet, wenn seit der Behandlung mindestens 12 Monate vergangen sind Abschluss ihrer Behandlung.
16. Die Patienten müssen derzeit Osimertinib 80 mg zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung erhalten oder während einer adjuvanten Therapie mit Osimertinib Hinweise auf ein Wiederauftreten der metastasierten Erkrankung haben.

Einschlusskriterien (Kohorte B): Muss die folgenden Einschlusskriterien zusätzlich zu 1–7, 9–12 und 14 erfüllen. Die Einschlusskriterien 8 und 13 sind nicht erforderlich. Außerdem müssen folgende Einschlusskriterien erfüllt sein:

15. Erhält derzeit Osimertinib 80 mg als Erstlinientherapie bei metastasiertem NSCLC. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie oder Immuntherapie bei chirurgisch resezierbarem NSCLC oder Chemotherapie + Bestrahlung +/- Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem NSCLC erhalten haben, werden zugelassen, wenn seit Abschluss ihrer Behandlung mindestens 12 Monate vergangen sind.

16. Erfüllen Sie die RECIST 1.1-Kriterien für PR oder SD für Osimertinib, einschließlich eines Bestätigungsscans.

17. Osimertinib 80 mg für mindestens 90 Tage, aber nicht mehr als 180 Tage erhalten haben.

Ausschlusskriterien

1. Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen.
2. Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
3. Bekannte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie
4. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Verabreichungsanforderungen in Bezug auf Alisertib einzuhalten.
5. Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.

6. Erfordernis der konstanten Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, Histamin 2 (H2)-Antagonisten oder Pankreasenzymen während der gesamten Studie. Die intermittierende Anwendung von H2-Antagonisten und Antazida (einschließlich Carafat) ist nur innerhalb dieser Richtlinien erlaubt:

   1. H2-Antagonisten bis Tag -1 und nachdem die Gabe von Alisertib abgeschlossen ist
   2. Antazida-Formulierungen bis 2 Stunden vor der Dosierung und nach 2 Stunden nach der Dosierung.
   3. Protonenpumpenhemmer (PPI) sind bis Tag -5 der ersten Dosis von Alisertib erlaubt. PPI sind während der gesamten Studie verboten.
7. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
8. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) nach Fridericia-Methode (QTCF) > 470 Millisekunden (ms)
9. Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis erbracht werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
10. Patientin, die beabsichtigt, im Laufe dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
11. Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.
12. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
13. Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Bösartigkeit oder eines Niedrigrisiko-Prostatakrebses oder -Brustkrebses oder Schilddrüsenkrebses nach Heilung Therapie
14. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit kontraindizierten QTcF-verlängernden Medikamenten oder starken CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren erhalten, wenn diese Behandlung vor dem ersten Tag der Studienbehandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
15. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die neurologisch instabil sind (definiert durch den Bedarf an Steroiden in den letzten 14 Tagen).

16. Bekannte leptomeningeale Karzinomatose.

    Ausschlusskriterien (Kohorte A): Muss die Ausschlusskriterien 1-16 oben erfüllen. Außerdem müssen folgende Ausschlusskriterien erfüllt sein:

17. Bekannte Transformation von kleinzelligem Lungenkrebs bei einer Osimertinib-Resistenzbiopsie.
18. Bekannte EGFR C797S-Osimertinib-Resistenzmutation, Amplifikation des Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (MET), onkogene Fusion mit NTRK, RET, ALK, ROS-1 oder BRAF, BRAF V600E oder onkogene KRAS-Mutation, bestimmt durch CLIA-zugelassenen Test auf Osimertinib-Resistenzbiopsie oder zellfreier DNA-Test bei Osimertinib-Resistenz durchgeführt.

Ausschlusskriterien (Kohorte B): Muss die Ausschlusskriterien 1-16 oben erfüllen. Außerdem müssen folgende Ausschlusskriterien erfüllt sein:

17. Nachweis eines vollständigen Ansprechens (CR) oder einer fortschreitenden Erkrankung (PD) auf Osimertinib gemäß RECIST 1.1-Kriterien bei der Bildgebung innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Alisertib.

18. Vorbehandlung mit adjuvantem Osimertinib.

19. Vorherige Behandlung mit einem anderen EGFR-TKI als Osimertinib.