Alisertib em combinação com osimertinib em câncer de pulmão metastático EGFR-mutante

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV confirmado histologicamente.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino >= 18 anos de idade
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Mutação EGFR ativadora documentada (exon 19 deleção, Exon 19 inserção, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I ou H870R) em amostra de tumor ou amostra de DNA livre de células realizada em um laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
5. Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1.

6. Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (se aplicável):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm³
   2. Contagem absoluta de linfócitos > 500 mm3
   3. Plaquetas > 100.000/mm³
   4. Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem necessidade de suporte de transfusão de hemácias em 14 dias. No entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da American Society of Clinical Oncology (ASCO).
   5. bilirrubina total
   6. Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) / aspartato aminotransferase (AST) e transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) / alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser até 5 x LSN se houver metástases hepáticas conhecidas.
   7. Função renal definida pela depuração calculada da creatinina >=30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
7. Disposto a fornecer sangue e tecido para fins de pesquisa correlata.
8. Disposto a se submeter à biópsia de pesquisa pré-tratamento, OU doar tecido arquivado de uma biópsia realizada dentro de 60 dias a partir da primeira dose do medicamento do estudo disponível.

9. Pacientes do sexo feminino que:

   1. Estão na pós-menopausa (consulte o Apêndice 6) por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU
   2. São cirurgicamente estéreis, OU
   3. Se tiverem potencial para engravidar, concordar em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo (ver Apêndice 6), desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose de droga do estudo, OU
   4. Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

10. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

    1. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 após a última dose do medicamento do estudo, OU
    2. Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
11. Consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte do tratamento padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de cuidados médicos futuros.
12. Atualmente recebendo e tolerando osimertinibe 80 mg PO diariamente sem nenhum EA atual de grau 2 ou superior atribuível a osimertinibe.
13. Evidência de progressão da doença em exames de imagem (tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) nos últimos 30 dias.

14. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para menos ou igual ao grau 2 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0.

    Critérios de inclusão (Coorte A): Deve atender aos critérios de inclusão abaixo, além de 1-14 acima:

15. Os pacientes devem ter recebido não mais do que uma linha adicional de terapia sistêmica para tratar câncer de pulmão além de osimertinibe (o novo tratamento com osimertinibe após outra terapia sistêmica de câncer de pulmão não contará como uma linha de terapia). Pacientes que receberam osimertinibe adjuvante ou neoadjuvante, quimioterapia ou imunoterapia para NSCLC ressecável cirurgicamente, ou quimioterapia + radiação +/- imunoterapia para NSCLC localmente avançado, não serão considerados uma linha de terapia se for igual ou superior a 12 meses desde completando seu tratamento.
16. Os pacientes devem estar recebendo osimertinibe 80 mg no momento para o tratamento da doença metastática ou apresentar evidências de recorrência da doença metastática durante o tratamento adjuvante com osimertinibe.

Critérios de inclusão (Coorte B): Deve atender aos critérios de inclusão abaixo, além de 1-7, 9-12 e 14. Os critérios de inclusão 8 e 13 não são obrigatórios. Os seguintes critérios de inclusão também devem ser atendidos:

15. Atualmente recebendo osimertinibe 80 mg como terapia de 1ª linha para NSCLC metastático. Os pacientes que receberam adjuvante ou neoadjuvante, quimioterapia ou imunoterapia para NSCLC ressecável cirurgicamente, ou quimioterapia + radiação +/- imunoterapia para NSCLC localmente avançado, serão permitidos se for igual ou superior a 12 meses desde a conclusão do tratamento.

16. Atende aos critérios RECIST 1.1 para PR ou SD para osimertinibe, incluindo uma varredura de confirmação.

17. Ter recebido osimertinibe 80 mg por no mínimo 90 dias, mas não mais que 180 dias.

Critério de exclusão

1. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
2. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
3. Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir com a absorção oral ou tolerância de alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca
4. Incapacidade de engolir medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados ao alisertib.
5. História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar.

6. Exigência de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista da histamina 2 (H2) ou enzimas pancreáticas ao longo do estudo. O uso intermitente de antagonistas H2 e antiácidos (incluindo carafato) só é permitido dentro destas diretrizes:

   1. Antagonistas H2 até o Dia -1 e após a dosagem de alisertibe ser feita
   2. Formulações antiácidas até 2 horas antes da administração e após 2 horas após a administração.
   3. O Inibidor da Bomba de Prótons (IBP) é permitido até o Dia -5 da primeira dose de alisertibe. IBPs são proibidos durante todo o estudo.
7. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
8. Intervalo QT corrigido (QTc) usando o método de Fridericia (QTCF) > 470 milissegundos (ms)
9. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado de teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (Beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
10. Paciente do sexo feminino que pretende doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receber a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
11. Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
12. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
13. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção da ressecção completa do carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, uma malignidade in situ, ou câncer de próstata de baixo risco ou câncer de mama, ou câncer de tireóide após tratamento curativo terapia
14. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos contraindicados que prolongam o intervalo QTcF ou potentes indutores/inibidores do CYP3A4 se esse tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
15. Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​(conforme definido pela necessidade de esteróides nos últimos 14 dias).

16. Carcinomatose leptomeníngea conhecida.

    Critérios de Exclusão (Coorte A): Deve atender aos critérios de exclusão 1-16 acima. Os seguintes critérios de exclusão também devem ser atendidos:

17. Transformação conhecida do câncer de pulmão de pequenas células na biópsia de resistência ao osimertinibe.
18. Mutação conhecida de resistência a osimertinibe EGFR C797S, amplificação do receptor do fator de crescimento de hepatócitos (MET), fusão oncogênica envolvendo NTRK, RET, ALK, ROS-1 ou BRAF, BRAF V600E ou mutação oncogênica KRAS determinada por teste aprovado pela CLIA em biópsia de resistência a osimertinibe ou teste de DNA livre de células realizado na resistência ao osimertinibe.

Critérios de Exclusão (Coorte B): Deve atender aos critérios de exclusão 1-16 acima. Os seguintes critérios de exclusão também devem ser atendidos:

17. Evidência de resposta completa (CR) ou doença progressiva (DP) ao osimertinibe pelos critérios RECIST 1.1 em exames de imagem dentro de 30 dias antes do início do alisertibe.

18. Tratamento prévio com osimertinib adjuvante.

19. Tratamento prévio com um EGFR TKI diferente de osimertinib.