Alisertib in combinazione con Osimertinib nel carcinoma polmonare metastatico con mutazione dell'EGFR

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV confermato istologicamente.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile >=18 anni di età
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
4. Mutazione EGFR attivante documentata (delezione esone 19, inserzione esone 19, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I o H870R) su campione tumorale o campione di DNA privo di cellule eseguito in un laboratorio approvato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
5. Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 criteri.

6. Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (se applicabile):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm³
   2. Conta linfocitaria assoluta > 500 mm3
   3. Piastrine > 100.000/mm³
   4. Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza necessità di supporto trasfusionale di globuli rossi entro 14 giorni. Tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida pubblicate dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO).
   5. Bilirubina totale
   6. Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato aminotransferasi (AST) e transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x ULN. AST e/o ALT possono essere fino a 5 x ULN se con metastasi epatiche note.
   7. Funzionalità renale come definita dalla clearance della creatinina calcolata >=30 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).
7. Disposto a fornire sangue e tessuti per scopi di ricerca correlati.
8. Disponibilità a sottoporsi a biopsia di ricerca pre-trattamento, OPPURE donare tessuto archiviato da una biopsia eseguita entro 60 giorni dalla prima dose del farmaco in studio è disponibile.

9. Pazienti di sesso femminile che:

   1. Sono in postmenopausa (vedi Appendice 6) da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   3. Se sono in età fertile, accettano di praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo (barriera) efficace aggiuntivo (vedere Appendice 6), dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio, OR
   4. Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

10. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

    1. Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    2. Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
11. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
12. Attualmente riceve e tollera osimertinib 80 mg per os al giorno senza eventi avversi di grado 2 o superiore attribuibili a osimertinib.
13. Evidenza della progressione della malattia all'imaging (tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o tomografia a emissione di positroni (PET) CT negli ultimi 30 giorni.

14. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedente chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o procedure chirurgiche a un grado inferiore o uguale a 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI).

    Criteri di inclusione (Coorte A): deve soddisfare i criteri di inclusione di seguito oltre a 1-14 di cui sopra:

15. I pazienti non devono aver ricevuto più di una linea aggiuntiva di terapia sistemica per il trattamento del cancro del polmone diversa da osimertinib (il ritrattamento con osimertinib dopo un'altra terapia sistemica del cancro del polmone non verrà conteggiato come una linea di terapia). I pazienti che hanno ricevuto osimertinib adiuvante o neoadiuvante, chemioterapia o immunoterapia per NSCLC resecabile chirurgicamente, o chemioterapia + radioterapia +/- immunoterapia per NSCLC localmente avanzato, non saranno considerati una linea di terapia se è uguale o superiore a 12 mesi da completando il loro trattamento.
16. I pazienti devono essere attualmente in trattamento con osimertinib 80 mg per il trattamento della malattia metastatica o avere evidenza di recidiva della malattia metastatica durante la terapia adiuvante con osimertinib.

Criteri di inclusione (Coorte B): devono soddisfare i criteri di inclusione di seguito oltre a 1-7, 9-12 e 14. I criteri di inclusione 8 e 13 non sono richiesti. Devono inoltre essere soddisfatti i seguenti criteri di inclusione:

15. Attualmente in trattamento con osimertinib 80 mg come terapia di prima linea per NSCLC metastatico. I pazienti che hanno ricevuto adiuvante o neoadiuvante, chemioterapia o immunoterapia per NSCLC resecabile chirurgicamente, o chemioterapia + radioterapia +/- immunoterapia per NSCLC localmente avanzato, saranno ammessi se è uguale o superiore a 12 mesi dal completamento del trattamento.

16. Soddisfare i criteri RECIST 1.1 per PR o SD per osimertinib, inclusa una scansione di conferma.

17. Hanno ricevuto osimertinib 80 mg per un minimo di 90 giorni, ma non più di 180 giorni.

Criteri di esclusione

1. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
2. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
3. Malattie gastrointestinali (GI) note o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib. Gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
4. Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ad alisertib.
5. Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare.

6. Requisito per la somministrazione costante di inibitore della pompa protonica, antagonista dell'istamina 2 (H2) o enzimi pancreatici durante lo studio. L'uso intermittente di H2-antagonisti e antiacidi (incluso il carafate) è consentito solo nell'ambito di queste linee guida:

   1. Antagonisti H2 fino al Giorno -1 e dopo la somministrazione di alisertib
   2. Formulazioni antiacide fino a 2 ore prima della somministrazione e dopo 2 ore dopo la somministrazione.
   3. L'inibitore della pompa protonica (PPI) è consentito fino al giorno -5 della prima dose di alisertib. Gli IPP sono vietati durante lo studio.
7. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) durante lo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
8. Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando il metodo di Fridericia (QTCF) > 470 millisecondi (msec)
9. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (Beta-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
10. Paziente di sesso femminile che intende donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
11. Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
12. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
13. Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, di un tumore maligno in situ o di carcinoma prostatico o mammario a basso rischio o carcinoma tiroideo dopo trattamento curativo terapia
14. - Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci controindicati che prolungano l'intervallo QTcF o potenti induttori/inibitori del CYP3A4 se tale trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima del primo giorno del trattamento in studio.
15. Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili (come definito dalla necessità di steroidi negli ultimi 14 giorni).

16. Carcinosi leptomeningea nota.

    Criteri di esclusione (Coorte A): deve soddisfare i criteri di esclusione 1-16 di cui sopra. Devono inoltre essere soddisfatti i seguenti criteri di esclusione:

17. Trasformazione nota del carcinoma polmonare a piccole cellule sulla biopsia di resistenza a osimertinib.
18. Mutazione nota di resistenza a osimertinib EGFR C797S, amplificazione del recettore del fattore di crescita degli epatociti (MET), fusione oncogenica che coinvolge NTRK, RET, ALK, ROS-1 o BRAF, BRAF V600E o mutazione KRAS oncogenica determinata mediante test approvato CLIA su biopsia di resistenza a osimertinib o test del DNA acellulare eseguito a resistenza a osimertinib.

Criteri di esclusione (Coorte B): deve soddisfare i criteri di esclusione 1-16 di cui sopra. Devono inoltre essere soddisfatti i seguenti criteri di esclusione:

17. Evidenza di risposta completa (CR) o malattia progressiva (PD) a osimertinib secondo i criteri RECIST 1.1 all'imaging entro 30 giorni prima dell'inizio di alisertib.

18.Precedente trattamento con osimertinib adiuvante.

19.Precedente trattamento con un TKI dell'EGFR diverso da osimertinib.