Alisertib en combinación con osimertinib en cáncer de pulmón metastásico con mutación en EGFR

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV confirmado histológicamente.
2. Pacientes masculinos o femeninos >=18 años de edad
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
4. Mutación activadora de EGFR documentada (deleción del exón 19, inserción del exón 19, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I o H870R) en muestra de tumor o muestra de ADN libre de células realizada en un laboratorio aprobado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA).
5. Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios.

6. Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (si corresponde):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm³
   2. Recuento absoluto de linfocitos > 500 mm3
   3. Plaquetas > 100.000/mm³
   4. Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de soporte de transfusión de glóbulos rojos dentro de los 14 días. Sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO).
   5. Bilirrubina total
   6. Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferasa (AST) y transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x LSN. AST y/o ALT pueden ser de hasta 5 x LSN si se conocen metástasis hepáticas.
   7. Función renal definida por el aclaramiento de creatinina calculado >=30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
7. Dispuesto a proporcionar sangre y tejido para fines de investigación correlativos.
8. Dispuesto a someterse a una biopsia de investigación previa al tratamiento, O donar tejido archivado de una biopsia realizada dentro de los 60 días posteriores a la disponibilidad de la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Pacientes mujeres que:

   1. Son posmenopáusicas (consulte el Apéndice 6) durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   2. Son estériles quirúrgicamente, O
   3. Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método (de barrera) efectivo adicional al mismo tiempo (ver Apéndice 6), desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis de fármaco del estudio, O
   4. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

10. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

    1. Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    2. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
11. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte del estándar de atención, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
12. Actualmente recibe y tolera osimertinib 80 mg por vía oral al día sin EA actual de grado 2 o mayor atribuible a osimertinib.
13. Evidencia de progresión de la enfermedad en imágenes (tomografía computarizada (CT), imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía por emisión de positrones (PET) CT en los últimos 30 días.

14. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a un grado menor o igual a 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Versión 5.0.

    Criterios de inclusión (cohorte A): debe cumplir con los criterios de inclusión a continuación además de 1-14 anteriores:

15. Los pacientes no deben haber recibido más de una línea adicional de terapia sistémica para tratar el cáncer de pulmón que no sea osimertinib (el retratamiento con osimertinib después de otra terapia sistémica contra el cáncer de pulmón no contará como una línea de terapia). Los pacientes que hayan recibido osimertinib adyuvante o neoadyuvante, quimioterapia o inmunoterapia para NSCLC resecable quirúrgicamente, o quimioterapia + radiación +/- inmunoterapia para NSCLC localmente avanzado, no se considerarán una línea de terapia si es igual o mayor a 12 meses desde completando su tratamiento.
16. Los pacientes deben estar recibiendo actualmente osimertinib 80 mg para el tratamiento de la enfermedad metastásica o tener evidencia de recurrencia de la enfermedad metastásica mientras reciben terapia adyuvante con osimertinib.

Criterios de inclusión (cohorte B): debe cumplir con los criterios de inclusión a continuación además de 1-7, 9-12 y 14. Los criterios de inclusión 8 y 13 no son obligatorios. También se deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:

15. Actualmente recibe osimertinib 80 mg como terapia de primera línea para NSCLC metastásico. Los pacientes que hayan recibido adyuvante o neoadyuvancia, quimioterapia o inmunoterapia para NSCLC resecable quirúrgicamente, o quimioterapia + radiación +/- inmunoterapia para NSCLC localmente avanzado, se permitirán si es igual o mayor a 12 meses desde que completó su tratamiento.

16. Cumplir con los criterios RECIST 1.1 para PR o SD para osimertinib, incluida una exploración de confirmación.

17. Haber recibido osimertinib 80 mg durante un mínimo de 90 días, pero no más de 180 días.

Criterio de exclusión

1. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
2. Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
3. Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimientos GI que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca.
4. Incapacidad para tragar medicación oral o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con alisertib.
5. Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario.

6. Requerimiento de administración constante de inhibidor de la bomba de protones, antagonista de histamina 2 (H2) o enzimas pancreáticas durante todo el estudio. El uso intermitente de antagonistas H2 y antiácidos (incluido el carafato) solo está permitido dentro de las siguientes pautas:

   1. Antagonistas H2 hasta el día -1 y después de la dosificación de alisertib
   2. Formulaciones antiácidas hasta 2 horas antes de la dosificación y después de 2 horas después de la dosificación.
   3. El inhibidor de la bomba de protones (IBP) está permitido hasta el día -5 de la primera dosis de alisertib. Los IBP están prohibidos durante todo el estudio.
7. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante.
8. Intervalo QT corregido (QTc) usando el método de Fridericia (QTCF) > 470 milisegundos (mseg)
9. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (Beta-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
10. Paciente mujer que tiene la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
11. Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
12. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.
13. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata o cáncer de mama de bajo riesgo, o cáncer de tiroides después de curativo terapia
14. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos contraindicados para prolongar QTcF o inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 si ese tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes del primer día de tratamiento del estudio.
15. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que están neurológicamente inestables (según lo definido por la necesidad de esteroides en los últimos 14 días).

16. Carcinomatosis leptomeníngea conocida.

    Criterios de exclusión (Cohorte A): Debe cumplir con los criterios de exclusión 1-16 anteriores. También se deben cumplir los siguientes criterios de exclusión:

17. Transformación conocida de cáncer de pulmón de células pequeñas en biopsia de resistencia a osimertinib.
18. Mutación conocida de resistencia a osimertinib en EGFR C797S, amplificación del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET), fusión oncogénica que involucra NTRK, RET, ALK, ROS-1 o BRAF, BRAF V600E, o mutación oncogénica de KRAS determinada por prueba aprobada por CLIA en biopsia de resistencia a osimertinib o Prueba de ADN libre de células realizada con resistencia a osimertinib.

Criterios de exclusión (Cohorte B): Debe cumplir con los criterios de exclusión 1-16 anteriores. También se deben cumplir los siguientes criterios de exclusión:

17. Evidencia de respuesta completa (CR) o enfermedad progresiva (PD) a osimertinib según los criterios RECIST 1.1 en imágenes dentro de los 30 días anteriores al inicio de alisertib.

18. Tratamiento previo con osimertinib adyuvante.

19. Tratamiento previo con un TKI de EGFR que no sea osimertinib.