Alisertib v kombinaci s osimertinibem u metastatického karcinomu plic s mutantem EGFR

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzené stadium IV nemalobuněčného karcinomu plic.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví >=18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Zdokumentovaná aktivační mutace EGFR (delece exonu 19, inzerce exonu 19, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, L86QI nebo vzorek nádoru A809S, L87R, K861 nebo A871) vzorek bezbuněčné DNA proveden v laboratoři schválené Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA).
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 kritéria.

6. Klinické laboratorní hodnoty specifikované níže během 7 dnů před první dávkou studovaného léku (pokud je to relevantní):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm³
   2. Absolutní počet lymfocytů > 500 mm3
   3. Krevní destičky > 100 000/mm³
   4. Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl. Hodnoty musí být získány bez nutnosti podpory transfuze červených krvinek do 14 dnů. Růstový faktor erytrocytů je však povolen podle publikovaných pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO).
   5. Celkový bilirubin
   6. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) / aspartátaminotransferáza (AST) a sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) / alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy.
   7. Renální funkce definovaná vypočtenou clearance kreatininu >=30 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
7. Ochota poskytnout krev a tkáň pro účely korelativního výzkumu.
8. K dispozici je ochota podstoupit výzkumnou biopsii před léčbou NEBO darovat archivovanou tkáň z biopsie provedené do 60 dnů od první dávky studovaného léku.

9. Pacientky, které:

   1. jsou postmenopauzální (viz Příloha 6) alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   2. jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   3. Pokud jsou ve fertilním věku, dohodněte se na současném praktikování 1 vysoce účinné metody antikoncepce a 1 další účinné (bariérové) metody (viz příloha 6), a to od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studijní lék, OR
   4. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

10. Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

    1. souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a až 120 po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
11. Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
12. V současné době dostává a toleruje osimertinib 80 mg PO denně bez současného AE stupně 2 nebo vyššího, které by bylo možné připsat osimertinibu.
13. Důkaz progrese onemocnění při zobrazování (počítačová tomografie (CT), zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo pozitronová emisní tomografie (PET) CT během posledních 30 dnů.

14. Vyhodnocení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň 2 nebo nižší podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 5.0 Národního institutu pro rakovinu (NCI).

    Kritéria pro zařazení (Kohorta A): Kromě 1–14 výše musí splňovat kritéria pro zařazení níže:

15. Pacienti nesměli dostat více než jednu další linii systémové terapie k léčbě rakoviny plic jiné než osimertinib (opakovaná léčba osimertinibem po jiné systémové terapii rakoviny plic se nebude počítat jako linii terapie). Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní osimertinib, chemoterapii nebo imunoterapii pro chirurgicky resekabilní NSCLC nebo chemoterapii + ozařování +/- imunoterapii pro lokálně pokročilé NSCLC, nebudou považováni za linii terapie, pokud je stejná nebo delší než 12 měsíců od dokončení jejich léčby.
16. Pacienti musí v současné době dostávat osimertinib 80 mg k léčbě metastatického onemocnění nebo musí mít prokázanou recidivu metastatického onemocnění během adjuvantní léčby osimertinibem.

Kritéria pro zařazení (Kohorta B): Kromě 1-7, 9-12 a 14 musí splňovat níže uvedená kritéria pro zařazení. Kritéria pro zařazení 8 a 13 nejsou vyžadována. Dále musí být splněna následující kritéria zařazení:

15. V současné době dostává osimertinib 80 mg jako terapii 1. linie pro metastatický NSCLC. Pacientům, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní, chemoterapii nebo imunoterapii pro chirurgicky resekabilní NSCLC nebo chemoterapii + ozařování +/- imunoterapii pro lokálně pokročilý NSCLC, budou povoleny, pokud je rovna nebo delší než 12 měsíců od dokončení jejich léčby.

16. Splňte kritéria RECIST 1.1 pro PR nebo SD na osimertinib, včetně potvrzovacího skenu.

17. Užívali jste osimertinib 80 mg po dobu minimálně 90 dnů, ale ne déle než 180 dnů.

Kritéria vyloučení

1. Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
2. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
3. Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii
4. Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání týkající se alisertibu.
5. Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík.

6. Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy, antagonisty histaminu 2 (H2) nebo pankreatických enzymů v průběhu studie. Přerušované užívání H2-antagonistů a antacidů (včetně karafátu) je povoleno pouze v rámci těchto pokynů:

   1. H2 antagonisté do dne -1 a po podání dávky alisertibu
   2. Antacidní přípravky do 2 hodin před podáním a po 2 hodinách po podání.
   3. Inhibitor protonové pumpy (PPI) je povolen do dne -5 první dávky alisertibu. PPI jsou po celou dobu studie zakázány.
7. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
8. QT interval opraven (QTc) pomocí Fridericiovy metody (QTCF) > 470 milisekund (ms)
9. Žena, která je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (Beta-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
10. Pacientka, která má v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
11. Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
12. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie.
13. Diagnostikováno nebo léčeno pro jiné zhoubné nádorové onemocnění do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty nebo karcinomu prsu nebo karcinomu štítné žlázy po vyléčení terapie
14. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu kontraindikovanými léky prodlužujícími QTcF nebo silnými induktory/inhibitory CYP3A4, pokud tuto léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před prvním dnem léčby ve studii.
15. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky nestabilní (definováno potřebou steroidů v posledních 14 dnech).

16. Známá leptomeningeální karcinomatóza.

    Kritéria vyloučení (Kohorta A): Musí splňovat kritéria vyloučení 1–16 výše. Musí být také splněna následující kritéria vyloučení:

17. Známá transformace malobuněčného karcinomu plic na biopsii rezistence na osimertinib.
18. Známá mutace rezistence EGFR C797S na osimertinib, amplifikace receptoru hepatocytárního růstového faktoru (MET), onkogenní fúze zahrnující NTRK, RET, ALK, ROS-1 nebo BRAF, BRAF V600E nebo onkogenní mutace KRAS stanovená testem rezistence na biopsimertinib schváleným CLIA test bezbuněčné DNA provedený při rezistenci na osimertinib.

Kritéria vyloučení (Kohorta B): Musí splňovat kritéria vyloučení 1–16 výše. Musí být také splněna následující kritéria vyloučení:

17. Důkaz kompletní odpovědi (CR) nebo progresivního onemocnění (PD) na osimertinib podle kritérií RECIST 1.1 na zobrazování během 30 dnů před zahájením léčby alisertibem.

18. Předchozí léčba adjuvans osimertinibem.

19. Předchozí léčba jiným EGFR TKI než osimertinibem.