Alisertib in combinatie met Osimertinib bij gemetastaseerde EGFR-mutante longkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch bevestigd stadium IV niet-kleincellige longkanker hebben.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten >=18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
4. Gedocumenteerde activerende EGFR-mutatie (Exon 19-deletie, Exon 19-insertie, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I of H870R) op tumormonster of celvrij DNA-monster uitgevoerd in door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurd laboratorium.
5. Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST) 1.1 criteria.

6. Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (indien van toepassing):

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm³
   2. Absoluut aantal lymfocyten > 500 mm3
   3. Bloedplaatjes > 100.000/mm³
   4. Hemoglobine (Hgb) > 9 g/dL. Waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder dat ondersteuning van rode bloedceltransfusie nodig is. De erytrocytgroeifactor is echter toegestaan ​​volgens de gepubliceerde richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO).
   5. Totaal bilirubine
   6. Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) / aspartaataminotransferase (AST) en serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) / alanineaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. AST en/of ALT kunnen oplopen tot 5 x ULN indien met bekende levermetastasen.
   7. Nierfunctie zoals gedefinieerd door berekende creatinineklaring >=30 ml/min (Cockcroft-Gault-formule).
7. Bereid om bloed en weefsel te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.
8. Bereid om een ​​onderzoeksbiopsie voorafgaand aan de behandeling te ondergaan, OF gearchiveerd weefsel te doneren van een biopsie die is uitgevoerd binnen 60 dagen nadat de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel beschikbaar is.

9. Vrouwelijke patiënten die:

   1. Postmenopauzaal bent (zie bijlage 6) gedurende minimaal 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   2. Zijn chirurgisch steriel, OF
   3. Als ze zwanger kunnen worden, spreek dan af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen (zie bijlage 6), vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van studiegeneesmiddel, OF
   4. Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

10. Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

    1. Akkoord gaan om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
    2. Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
11. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaardzorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
12. Ontvangt en verdraagt ​​momenteel osimertinib 80 mg oraal per dag zonder huidig ​​graad 2 of hoger AE toe te schrijven aan osimertinib.
13. Bewijs van ziekteprogressie op beeldvorming (computertomografie (CT) -scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of positronemissietomografie (PET) -CT in de afgelopen 30 dagen.

14. Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen tot minder dan of gelijk aan graad 2 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI).

    Opnamecriteria (Cohort A): Moet voldoen aan onderstaande inclusiecriteria naast 1-14 hierboven:

15. Patiënten mogen niet meer dan één extra lijn systemische therapie hebben gekregen om longkanker anders dan osimertinib te behandelen (herbehandeling met osimertinib na een andere systemische longkankerbehandeling telt niet als een lijn therapie). Patiënten die adjuvante of neoadjuvante osimertinib, chemotherapie of immunotherapie voor chirurgisch resectabele NSCLC, of ​​chemotherapie + bestraling +/- immunotherapie voor lokaal gevorderde NSCLC hebben gekregen, worden niet als een lijn van therapie beschouwd als deze gelijk is aan of langer is dan 12 maanden sinds hun behandeling afronden.
16. Patiënten moeten op dit moment 80 mg osimertinib krijgen voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte of er zijn tekenen van recidief van gemetastaseerde ziekte terwijl ze adjuvante osimertinib-therapie krijgen.

Inclusiecriteria (Cohort B): Moet voldoen aan onderstaande inclusiecriteria naast 1-7, 9-12 en 14. Inclusiecriteria 8 en 13 zijn niet vereist. Daarnaast moet aan de volgende opnamecriteria worden voldaan:

15. Ontvangt momenteel osimertinib 80 mg als eerstelijnstherapie voor gemetastaseerd NSCLC. Patiënten die adjuvant of neoadjuvant, chemotherapie of immunotherapie hebben gekregen voor chirurgisch resectabele NSCLC, of ​​chemotherapie + bestraling +/- immunotherapie voor lokaal gevorderde NSCLC, worden toegestaan ​​als het gelijk is aan of langer is dan 12 maanden na het voltooien van hun behandeling.

16. Voldoe aan de RECIST 1.1-criteria voor PR of SD voor osimertinib, inclusief een bevestigingsscan.

17. Osimertinib 80 mg hebben gekregen gedurende minimaal 90 dagen, maar niet meer dan 180 dagen.

Uitsluitingscriteria

1. Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%.
2. Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
3. Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedures die de orale absorptie of tolerantie van alisertib kunnen verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, voorgeschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie
4. Onvermogen orale medicatie in te slikken of onvermogen of onwil om te voldoen aan de toedieningsvereisten met betrekking tot alisertib.
5. Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof.

6. Vereiste voor constante toediening van protonpompremmer, histamine 2 (H2)-antagonist of pancreasenzymen gedurende het onderzoek. Het intermitterend gebruik van H2-antagonisten en antacida (inclusief karafaat) is alleen toegestaan ​​binnen deze richtlijnen:

   1. H2-antagonisten tot dag -1 en nadat de dosering van alisertib is voltooid
   2. Antacida-formuleringen tot 2 uur vóór de dosering en na 2 uur na de dosering.
   3. Protonpompremmer (PPI) is toegestaan ​​tot dag -5 van de eerste dosis alisertib. PPI's zijn tijdens het onderzoek verboden.
7. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke afwijking van het elektrocardiogram (ECG) bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
8. QT-interval gecorrigeerd (QTc) volgens de methode van Fridericia (QTCF) > 470 milliseconden (msec)
9. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum beta-humaan choriongonadotrofine (Beta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
10. Vrouwelijke patiënt die van plan is eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
11. Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
12. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de alvleesklier of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.
13. gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit, of laag-risico prostaatkanker of borstkanker, of schildklierkanker na curatief therapie
14. Patiënten die momenteel worden behandeld met gecontra-indiceerde QTcF-verlengende medicijnen of krachtige CYP3A4-inductoren/remmers als die behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn vóór de eerste dag van de studiebehandeling.
15. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die neurologisch onstabiel zijn (gedefinieerd door behoefte aan steroïden in de afgelopen 14 dagen).

16. Bekende leptomeningeale carcinomatose.

    Uitsluitingscriteria (cohort A): moet voldoen aan de uitsluitingscriteria 1-16 hierboven. Daarnaast moet aan de volgende uitsluitingscriteria worden voldaan:

17. Bekende transformatie van kleincellige longkanker op osimertinib-resistentiebiopsie.
18. Bekende EGFR C797S osimertinib-resistentiemutatie, hepatocytgroeifactorreceptor (MET)-amplificatie, oncogene fusie met NTRK, RET, ALK, ROS-1 of BRAF, BRAF V600E, of oncogene KRAS-mutatie bepaald door CLIA-goedgekeurde test op osimertinib-resistentiebiopsie of celvrije DNA-test uitgevoerd bij osimertinib-resistentie.

Uitsluitingscriteria (Cohort B): Moet voldoen aan de uitsluitingscriteria 1-16 hierboven. Daarnaast moet aan de volgende uitsluitingscriteria worden voldaan:

17. Bewijs van complete respons (CR) of progressieve ziekte (PD) op osimertinib volgens RECIST 1.1-criteria op beeldvorming binnen 30 dagen voorafgaand aan het starten met alisertib.

18. Voorafgaande behandeling met adjuvans osimertinib.

19. Voorafgaande behandeling met een andere EGFR TKI dan osimertinib.