Alisertib i kombination med Osimertinib i metastatisk EGFR-mutant lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet stadium IV ikke-småcellet lungekræft.
2. Mandlige eller kvindelige patienter >=18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
4. Dokumenteret aktiverende EGFR-mutation (Exon 19 deletion, Exon 19 insertion, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K86ER, K86ER, K86ER, K86ER, H86ER, V86ER eller cellefri DNA-prøve udført i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkendt laboratorium.
5. Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier.

6. Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (hvis relevant):

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm³
   2. Absolut lymfocyttal > 500 mm3
   3. Blodplader > 100.000/mm³
   4. Hæmoglobin (Hgb) > 9 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for transfusionsstøtte til røde blodlegemer inden for 14 dage. Imidlertid er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO).
   5. Total bilirubin
   6. Serum glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) / aspartataminotransferase (AST) og serum glutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) / alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5 x ULN, hvis der er kendte levermetastaser.
   7. Nyrefunktion som defineret ved beregnet kreatininclearance >=30 ml/min (Cockcroft-Gault Formula).
7. Villig til at levere blod og væv til korrelative forskningsformål.
8. Er villig til at gennemgå forskningsbiopsi før behandling, ELLER donere arkiveret væv fra en biopsi udført inden for 60 dage efter, at den første dosis af studielægemidlet er tilgængelig.

9. Kvindelige patienter, der:

   1. Er postmenopausale (se bilag 6) i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode på samme tid (se bilag 6), fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af studiemedicin, OR
   4. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

10. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

    1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og op til 120 efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
11. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standardbehandlingen, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.
12. Modtager og tolererer i øjeblikket osimertinib 80 mg PO dagligt uden aktuel grad 2 eller højere AE, der kan tilskrives osimertinib.
13. Evidens for sygdomsprogression på billeddannelse (computeriseret tomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller Positron Emission Tomography (PET) CT inden for de sidste 30 dage.

14. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, immunterapi, stråleterapi eller kirurgiske procedurer til mindre end eller lig med grad 2 ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.

    Inklusionskriterier (Kohorte A): Skal opfylde inklusionskriterierne nedenfor ud over 1-14 ovenfor:

15. Patienter må ikke have modtaget mere end én yderligere systemisk behandlingslinje til behandling af anden lungecancer end osimertinib (genbehandling med osimertinib efter anden systemisk lungekræftbehandling tæller ikke som en behandlingslinje). Patienter, der har modtaget adjuverende eller neoadjuverende osimertinib, kemoterapi eller immunterapi mod kirurgisk resektabel NSCLC, eller kemoterapi + stråling +/- immunterapi for lokalt fremskreden NSCLC, vil ikke blive betragtet som en behandlingslinje, hvis den er lig med eller mere end 12 måneder siden afslutte deres behandling.
16. Patienter skal i øjeblikket modtage osimertinib 80 mg til behandling af metastatisk sygdom eller have tegn på recidiv af metastatisk sygdom, mens de modtager adjuverende osimertinib-behandling.

Inklusionskriterier (kohorte B): Skal opfylde inklusionskriterierne nedenfor ud over 1-7, 9-12 og 14. Inklusionskriterier 8 og 13 er ikke påkrævet. Følgende inklusionskriterier skal også være opfyldt:

15. Modtager i øjeblikket osimertinib 80 mg som 1. linje behandling for metastatisk NSCLC. Patienter, der har modtaget adjuverende eller neoadjuverende, kemoterapi eller immunterapi for kirurgisk resektabel NSCLC, eller kemoterapi + stråling +/- immunterapi for lokalt fremskreden NSCLC, vil få tilladelse, hvis det er lig med eller mere end 12 måneder siden afslutningen af ​​deres behandling.

16. Opfyld RECIST 1.1-kriterier for PR eller SD til osmertinib, inklusive en bekræftelsesscanning.

17. Har fået osmertinib 80 mg i minimum 90 dage, dog højst 180 dage.

Eksklusionskriterier

1. Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
2. Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
3. Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki
4. Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene i forbindelse med alisertib.
5. Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt.

6. Krav til konstant administration af protonpumpehæmmer, histamin 2 (H2) antagonist eller pancreas enzymer gennem hele undersøgelsen. Intermitterende brug af H2-antagonister og antacida (inklusive karafat) er kun tilladt inden for disse retningslinjer:

   1. H2-antagonister indtil dag -1 og efter dosering af alisertib er udført
   2. Antacida formuleringer indtil 2 timer før dosering og efter 2 timer efter dosering.
   3. Protonpumpehæmmer (PPI) er tilladt indtil dag -5 af første alisertib-dosis. PPI'er er forbudt under hele undersøgelsen.
7. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
8. QT-interval korrigeret (QTc) ved hjælp af Fridericias metode (QTCF) > 470 millisekunder (msec)
9. Kvinde, der er gravid eller ammer. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (Beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
10. Kvindelig patient, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
11. Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
12. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
13. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer eller brystkræft eller skjoldbruskkirtelkræft efter helbredende terapi
14. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med kontraindiceret QTcF-forlængende medicin eller potente CYP3A4-inducere/hæmmere, hvis denne behandling ikke enten kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før første dag i undersøgelsesbehandlingen.
15. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile (som defineret ved behov for steroider inden for de sidste 14 dage).

16. Kendt leptomeningeal carcinomatose.

    Eksklusionskriterier (Kohorte A): Skal opfylde eksklusionskriterierne 1-16 ovenfor. Følgende eksklusionskriterier skal også være opfyldt:

17. Kendt småcellet lungekræfttransformation på osimertinib-resistensbiopsi.
18. Kendt EGFR C797S osimertinib-resistensmutation, hepatocytvækstfaktorreceptor (MET) amplifikation, onkogen fusion, der involverer NTRK, RET, ALK, ROS-1 eller BRAF, BRAF V600E eller onkogen KRAS-mutation bestemt ved CLIA-godkendt resistenstest på biopsymer- ellertinib-resistenstest cellefri DNA-test udført ved osmertinib-resistens.

Eksklusionskriterier (Kohorte B): Skal opfylde eksklusionskriterierne 1-16 ovenfor. Følgende eksklusionskriterier skal også være opfyldt:

17. Bevis på fuldstændig respons (CR) eller progressiv sygdom (PD) på osimertinib ved RECIST 1.1-kriterier på billeddiagnostik inden for 30 dage før start af alisertib.

18. Forudgående behandling med adjuverende osimertinib.

19. Forudgående behandling med en anden EGFR TKI end osimertinib.