Alisertib i kombinasjon med Osimertinib ved metastatisk EGFR-mutant lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet stadium IV ikke-småcellet lungekreft.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter >=18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
4. Dokumentert aktiverende EGFR-mutasjon (Exon 19-sletting, Exon 19-innsetting, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K86ER, K86ER, V86ER, V86ER, H86ER, eller cellefri DNA-prøve utført i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkjent laboratorium.
5. Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier.

6. Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet (hvis aktuelt):

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm³
   2. Absolutt antall lymfocytter > 500 mm3
   3. Blodplater > 100 000/mm³
   4. Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL. Verdier må innhentes uten behov for transfusjonsstøtte for røde blodlegemer innen 14 dager. Imidlertid er erytrocyttvekstfaktor tillatt i henhold til publiserte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO).
   5. Totalt bilirubin
   6. Serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) / aspartataminotransferase (AST) og serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) / alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være opptil 5 x ULN ved kjente levermetastaser.
   7. Nyrefunksjon som definert av beregnet kreatininclearance >=30 ml/min (Cockcroft-Gault Formula).
7. Villig til å gi blod og vev til korrelative forskningsformål.
8. Villig til å gjennomgå forskningsbiopsi før behandling, ELLER donere arkivert vev fra en biopsi utført innen 60 dager etter at den første dosen av studiemedikamentet er tilgjengelig.

9. Kvinnelige pasienter som:

   1. Er postmenopausale (se vedlegg 6) i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode samtidig (se vedlegg 6), fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 180 dager etter siste dose av studere medikament, OR
   4. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

10. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

    1. Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og til 120 etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    2. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
11. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standardbehandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
12. Mottar og tolererer for tiden osimertinib 80 mg PO daglig uten nåværende grad 2 eller høyere AE som kan tilskrives osimertinib.
13. Bevis på sykdomsprogresjon på bildediagnostikk (datastyrt tomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI) eller Positron Emission Tomography (PET) CT i løpet av de siste 30 dagene.

14. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til mindre enn eller lik grad 2 i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0.

    Inkluderingskriterier (Kohort A): Må oppfylle inkluderingskriteriene nedenfor i tillegg til 1-14 ovenfor:

15. Pasienter må ikke ha mottatt mer enn én tilleggslinje med systemisk terapi for å behandle annen lungekreft enn osimertinib (re-behandling med osimertinib etter annen systemisk lungekreftbehandling vil ikke telle som en behandlingslinje). Pasienter som har mottatt adjuvant eller neoadjuvant osimertinib, kjemoterapi eller immunterapi for kirurgisk resektabel NSCLC, eller kjemoterapi + stråling +/- immunterapi for lokalt avansert NSCLC, vil ikke bli betraktet som en behandlingslinje hvis den er lik eller mer enn 12 måneder siden fullføre behandlingen.
16. Pasienter må for øyeblikket få osimertinib 80 mg for behandling av metastatisk sykdom eller ha tegn på tilbakefall av metastatisk sykdom mens de får adjuvant osimertinibbehandling.

Inkluderingskriterier (Kohort B): Må oppfylle inkluderingskriteriene nedenfor i tillegg til 1-7, 9-12 og 14. Inklusjonskriterier 8 og 13 er ikke påkrevd. Følgende inkluderingskriterier må også være oppfylt:

15. Får for tiden osimertinib 80 mg som førstelinjebehandling for metastatisk NSCLC. Pasienter som har mottatt adjuvant eller neoadjuvant, kjemoterapi eller immunterapi for kirurgisk resektabel NSCLC, eller kjemoterapi + stråling +/- immunterapi for lokalt avansert NSCLC, vil få tillatelse dersom det er lik eller mer enn 12 måneder siden behandlingen ble avsluttet.

16. Oppfyll RECIST 1.1-kriteriene for PR eller SD til osmertinib, inkludert en bekreftelsesskanning.

17. Har fått osimertinib 80 mg i minimum 90 dager, men ikke mer enn 180 dager.

Eksklusjonskriterier

1. Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
2. Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon
3. Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av alisertib. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki
4. Manglende evne til å svelge orale medisiner eller manglende evne eller vilje til å overholde administrasjonskravene knyttet til alisertib.
5. Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen.

6. Krav til konstant administrering av protonpumpehemmer, histamin 2 (H2) antagonist eller pankreasenzymer gjennom hele studien. Periodisk bruk av H2-antagonister og antacida (inkludert karafat) er kun tillatt innenfor disse retningslinjene:

   1. H2-antagonister frem til dag -1 og etter at doseringen av alisertib er utført
   2. Syrenøytraliserende formuleringer inntil 2 timer før dosering og etter 2 timer etter dosering.
   3. Proton Pump Inhibitor (PPI) er tillatt til dag -5 av første alisertib-dose. PPI er forbudt gjennom hele studien.
7. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
8. QT-intervall korrigert (QTc) ved hjelp av Fridericias metode (QTCF) > 470 millisekunder (ms)
9. Kvinne som er gravid eller ammer. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (Beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
10. Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
11. Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
12. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
13. Diagnostisert eller behandlet for annen malignitet innen 3 år etter påmelding, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet, eller lavrisiko prostatakreft eller brystkreft, eller skjoldbruskkjertelkreft etter kurativ terapi
14. Pasienter som for tiden mottar behandling med kontraindiserte QTcF-forlengende medisiner eller potente CYP3A4-induktorer/-hemmere hvis den behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før første dag av studiebehandlingen.
15. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som er nevrologisk ustabile (som definert ved behov for steroider de siste 14 dagene).

16. Kjent leptomeningeal karsinomatose.

    Eksklusjonskriterier (Kohort A): Må oppfylle eksklusjonskriteriene 1-16 ovenfor. Følgende eksklusjonskriterier må også oppfylles:

17. Kjent småcellet lungekrefttransformasjon på osimertinib-resistensbiopsi.
18. Kjent EGFR C797S osimertinib-resistensmutasjon, hepatocytt-vekstfaktorreseptor (MET) amplifikasjon, onkogen fusjon som involverer NTRK, RET, ALK, ROS-1 eller BRAF, BRAF V600E, eller onkogen KRAS-mutasjon bestemt ved CLIA-godkjent resistenstest på biopsymer ellertinib-resistens. cellefri DNA-test utført ved osimertinib-resistens.

Eksklusjonskriterier (Kohort B): Må oppfylle eksklusjonskriteriene 1-16 ovenfor. Følgende eksklusjonskriterier må også oppfylles:

17. Bevis på fullstendig respons (CR) eller progressiv sykdom (PD) på osimertinib i henhold til RECIST 1.1-kriterier på bildediagnostikk innen 30 dager før oppstart av alisertib.

18. Tidligere behandling med adjuvans osimertinib.

19. Tidligere behandling med en annen EGFR TKI enn osimertinib.