Alisertib w skojarzeniu z ozymertynibem w przerzutowym raku płuca z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego niedrobnokomórkowego raka płuca w IV stopniu zaawansowania.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej >=18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Udokumentowana mutacja aktywująca EGFR (delecja eksonu 19, insercja eksonu 19, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I lub H870R) w próbce guza lub bezkomórkowa próbka DNA wykonana w laboratorium zatwierdzonym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA).
5. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.

6. Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (jeśli dotyczy):

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/mm³
   2. Bezwzględna liczba limfocytów > 500 mm3
   3. Płytki krwi > 100 000/mm³
   4. Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl. Wartości muszą zostać uzyskane bez konieczności wspomagania transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 14 dni. Jednak czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z opublikowanymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO).
   5. Bilirubina całkowita
   6. Aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy / aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy / aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 x GGN. AspAT i/lub ALT mogą być nawet 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
   7. Czynność nerek określona przez obliczony klirens kreatyniny >=30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
7. Chęć dostarczenia krwi i tkanek do celów badań porównawczych.
8. Osoby, które chcą poddać się biopsji badawczej przed leczeniem, LUB oddają zarchiwizowaną tkankę z biopsji wykonanej w ciągu 60 dni od dostępności pierwszej dawki badanego leku.

9. Pacjentki, które:

   1. Są po menopauzie (patrz Załącznik 6) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową LUB
   2. Są chirurgicznie sterylne, LUB
   3. Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną (barierową) metodę (patrz Załącznik 6), od momentu podpisania świadomej zgody przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badany lek, LUB
   4. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)

10. Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

    1. Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
    2. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
11. Dobrowolna pisemna zgoda musi zostać wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
12. Obecnie otrzymujący i tolerujący ozymertynib w dawce 80 mg doustnie dziennie bez obecnie AE stopnia 2 lub wyższego przypisanego ozymertynibowi.
13. Dowody progresji choroby na obrazowaniu (tomografia komputerowa (CT), obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub pozytonowa tomografia emisyjna (PET) CT w ciągu ostatnich 30 dni.

14. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia mniejszego lub równego 2 według Narodowego Instytutu Raka (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0.

    Kryteria włączenia (kohorta A): Musi spełniać poniższe kryteria włączenia oprócz 1-14 powyżej:

15. Pacjenci muszą otrzymać nie więcej niż jedną dodatkową linię terapii ogólnoustrojowej w leczeniu raka płuc innego niż ozymertynib (ponowne leczenie ozymertynibem po innej ogólnoustrojowej terapii raka płuc nie będzie się liczyć jako linia terapii). Pacjenci, którzy otrzymywali adiuwantowy lub neoadiuwantowy ozymertynib, chemioterapię lub immunoterapię w przypadku chirurgicznego usunięcia NSCLC lub chemioterapię + promieniowanie +/- immunoterapię w przypadku miejscowo zaawansowanego NSCLC, nie będą uznawani za linię leczenia, jeśli upłynęło co najmniej 12 miesięcy od zakończeniu ich leczenia.
16. Pacjenci muszą obecnie otrzymywać ozymertynib w dawce 80 mg w leczeniu choroby z przerzutami lub mieć dowody nawrotu choroby z przerzutami podczas leczenia uzupełniającego ozymertynibem.

Kryteria włączenia (kohorta B): oprócz kryteriów 1-7, 9-12 i 14 muszą spełniać poniższe kryteria włączenia. Kryteria włączenia 8 i 13 nie są wymagane. Należy również spełnić następujące kryteria włączenia:

15. Obecnie otrzymuję ozymertynib w dawce 80 mg jako lek pierwszego rzutu w przerzutowym NSCLC. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie adjuwantowe lub neoadiuwantowe, chemioterapię lub immunoterapię w przypadku NSCLC chirurgicznie resekcyjnego lub chemioterapię + promieniowanie +/- immunoterapię w przypadku miejscowo zaawansowanego NSCLC, zostaną dopuszczeni do leczenia, jeśli od zakończenia leczenia upłynęło co najmniej 12 miesięcy.

16. Spełnij kryteria RECIST 1.1 dla PR lub SD dla ozymertynibu, w tym skan potwierdzenia.

17. Otrzymywał ozymertynib w dawce 80 mg przez co najmniej 90 dni, ale nie dłużej niż 180 dni.

Kryteria wyłączenia

1. Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%.
2. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
3. Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie lub tolerancję doustnego alizerybu. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię
4. Niezdolność do połykania doustnych leków lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z podaniem alizertybu.
5. Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen.

6. Konieczność ciągłego podawania inhibitora pompy protonowej, antagonisty histaminy 2 (H2) lub enzymów trzustkowych przez cały czas trwania badania. Sporadyczne stosowanie antagonistów H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy (w tym karafatu) jest dozwolone wyłącznie w ramach następujących wytycznych:

   1. antagonistów H2 do Dnia -1 i po zakończeniu dawkowania alisertib
   2. Preparaty zobojętniające kwas do 2 godzin przed podaniem i po 2 godzinach od podania.
   3. Inhibitor pompy protonowej (PPI) jest dozwolony do dnia -5 pierwszej dawki alisertib. PPI są zabronione przez całe badanie.
7. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania badacz musi udokumentować wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
8. Skorygowany odstęp QT (QTc) metodą Fridericii (QTCF) > 470 milisekund (ms)
9. Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią. Potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać potwierdzone przez ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (Beta-hCG) w surowicy, uzyskany podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
10. Pacjentki, które zamierzają zostać dawcami komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
11. Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
12. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwiłyby włączenie pacjenta do tego badania.
13. Zdiagnozowany lub leczony z powodu innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka gruczołu krokowego lub raka piersi niskiego ryzyka lub raka tarczycy po wyleczeniu terapia
14. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie przeciwwskazanymi lekami wydłużającymi QTcF lub silnymi induktorami/inhibitorami CYP3A4, jeśli nie można przerwać tego leczenia ani zamienić go na inny lek przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
15. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są niestabilni neurologicznie (zgodnie z definicją zapotrzebowania na steroidy w ciągu ostatnich 14 dni).

16. Znana rak opon mózgowo-rdzeniowych.

    Kryteria wykluczenia (kohorta A): Musi spełniać kryteria wykluczenia 1-16 powyżej. Ponadto muszą być spełnione następujące kryteria wykluczenia:

17. Znana transformacja drobnokomórkowego raka płuca w biopsji oporności na ozymertynib.
18. Znana mutacja EGFR C797S powodująca oporność na ozymertynib, amplifikacja receptora czynnika wzrostu hepatocytów (MET), fuzja onkogenna obejmująca NTRK, RET, ALK, ROS-1 lub BRAF, BRAF V600E lub onkogenna mutacja KRAS stwierdzona za pomocą testu zatwierdzonego przez CLIA na podstawie biopsji oporności na ozymertynib lub bezkomórkowy test DNA wykonywany przy oporności na ozymertynib.

Kryteria wykluczenia (kohorta B): Musi spełniać kryteria wykluczenia 1-16 powyżej. Ponadto muszą być spełnione następujące kryteria wykluczenia:

17. Dowód całkowitej odpowiedzi (CR) lub progresji choroby (PD) na ozymertynib według kryteriów RECIST 1.1 w obrazowaniu w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia alisertibem.

18. Wcześniejsze leczenie uzupełniające ozymertynibem.

19. Wcześniejsze leczenie IKT EGFR innym niż ozymertynib.