Алисертиб в комбинации с осимертинибом при метастатическом раке легкого с мутацией EGFR

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого IV стадии.
2. Пациенты мужского или женского пола >=18 лет
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
4. Документированная активирующая мутация EGFR (делеция экзона 19, вставка экзона 19, E709K, G719X, S768I, V769L, T790M, L833F, L833V, V834L, H835L, L858R, A859S, K860I, L861Q, A871E, V843I или H870R) в образце опухоли или образец бесклеточной ДНК, выполненный в лаборатории, одобренной Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA).
5. Поддающееся измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 критерии.

6. Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (если применимо):

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм³
   2. Абсолютное количество лимфоцитов > 500 мм3
   3. Тромбоциты > 100 000/мм³
   4. Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл. Значения должны быть получены без необходимости переливания эритроцитарной массы в течение 14 дней. Однако фактор роста эритроцитов разрешен в соответствии с опубликованными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO).
   5. Общий билирубин
   6. Сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)/аспартатаминотрансфераза (AST) и сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (ALT) < 2,5 x ULN. АСТ и/или АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН при известных метастазах в печень.
   7. Функция почек определяется расчетным клиренсом креатинина >=30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
7. Готов предоставить кровь и ткани для соответствующих исследовательских целей.
8. Желание пройти исследовательскую биопсию перед лечением ИЛИ пожертвовать архив ткани из биопсии, выполненной в течение 60 дней после получения первой дозы исследуемого препарата.

9. Пациенты женского пола, которые:

   1. Находится в постменопаузе (см. Приложение 6) в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   2. Хирургически стерильны, ИЛИ
   3. Если они детородного возраста, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно (см. Приложение 6) с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемый препарат, ИЛИ
   4. Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

10. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

    1. Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 120 часов после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    2. Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
11. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандарта медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
12. В настоящее время получает и переносит осимертиниб в дозе 80 мг перорально ежедневно без текущих НЯ 2 степени или выше, связанных с осимертинибом.
13. Доказательства прогрессирования заболевания при визуализации (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) КТ в течение последних 30 дней.

14. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до степени ниже или равной 2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 5.0.

    Критерии включения (группа A): Должны соответствовать критериям включения ниже в дополнение к 1-14 выше:

15. Пациенты должны получить не более одной дополнительной линии системной терапии для лечения рака легких, кроме осимертиниба (повторное лечение осимертинибом после другой терапии системного рака легких не будет считаться линией терапии). Пациенты, получавшие адъювантную или неоадъювантную осимертиниб, химиотерапию или иммунотерапию при хирургически операбельном НМРЛ, или химиотерапию + лучевую терапию +/- иммунотерапию при местнораспространенном НМРЛ, не будут рассматриваться в качестве линии терапии, если она равна или превышает 12 месяцев после завершая их лечение.
16. Пациенты должны в настоящее время получать осимертиниб в дозе 80 мг для лечения метастатического заболевания или иметь признаки рецидива метастатического заболевания во время адъювантной терапии осимертинибом.

Критерии включения (группа B): Должны соответствовать приведенным ниже критериям включения в дополнение к 1-7, 9-12 и 14. Критерии включения 8 и 13 не требуются. Также должны быть соблюдены следующие критерии включения:

15. В настоящее время получает осимертиниб в дозе 80 мг в качестве терапии 1-й линии при метастатическом НМРЛ. Пациенты, получившие адъювантную или неоадъювантную, химиотерапию или иммунотерапию при хирургически операбельном НМРЛ или химиотерапию + лучевую терапию +/- иммунотерапию при местнораспространенном НМРЛ, будут допущены к участию, если с момента завершения лечения прошло более 12 месяцев.

16. Соответствуют критериям RECIST 1.1 для PR или SD для осимертиниба, включая подтверждающее сканирование.

17. Принимали осимертиниб в дозе 80 мг в течение как минимум 90 дней, но не более 180 дней.

Критерий исключения

1. Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
2. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
3. Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью.
4. Неспособность проглотить лекарство для приема внутрь или неспособность или нежелание соблюдать требования по применению, связанные с алисертибом.
5. Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде.

6. Необходимость постоянного введения ингибитора протонной помпы, антагониста гистамина 2 (Н2) или ферментов поджелудочной железы на протяжении всего исследования. Периодическое применение Н2-антагонистов и антацидов (включая карафаты) разрешено только в рамках следующих рекомендаций:

   1. Антагонисты H2 до дня -1 и после введения дозы алисертиба
   2. Антацидные препараты за 2 часа до приема и через 2 часа после приема.
   3. Ингибитор протонной помпы (ИПП) разрешен до -5 дня приема первой дозы алисертиба. ИПП запрещены на протяжении всего исследования.
7. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
8. Скорректированный интервал QT (QTc) с использованием метода Фридериции (QTCF) > 470 миллисекунд (мс)
9. Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
10. Пациентка женского пола, намеревающаяся стать донором яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
11. Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
12. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
13. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ, рака предстательной железы или молочной железы низкого риска или рака щитовидной железы после радикального лечения. терапия
14. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение противопоказанными препаратами, удлиняющими интервал QTcF, или сильнодействующими индукторами/ингибиторами CYP3A4, если это лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до первого дня исследуемого лечения.
15. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), которые неврологически нестабильны (что определяется потребностью в стероидах в течение последних 14 дней).

16. Известный лептоменингеальный карциноматоз.

    Критерии исключения (Когорта A): Должны соответствовать критериям исключения 1-16 выше. Также должны быть соблюдены следующие критерии исключения:

17. Известная трансформация мелкоклеточного рака легкого при резистентности к осимертинибу при биопсии.
18. Известная мутация резистентности к осимертинибу EGFR C797S, амплификация рецептора фактора роста гепатоцитов (MET), онкогенное слияние с участием NTRK, RET, ALK, ROS-1 или BRAF, BRAF V600E или онкогенная мутация KRAS, определенная с помощью одобренного CLIA теста на резистентность к осимертинибу или бесклеточный тест ДНК, выполненный при резистентности к осимертинибу.

Критерии исключения (группа B): Должны соответствовать критериям исключения 1-16 выше. Также должны быть соблюдены следующие критерии исключения:

17. Доказательства полного ответа (CR) или прогрессирующего заболевания (PD) на осимертиниб по критериям RECIST 1.1 при визуализации в течение 30 дней до начала приема алисертиба.

18. Предшествующее лечение осимертинибом в качестве адъюванта.

19. Предшествующее лечение ИТК EGFR, кроме осимертиниба.