乳がんにおける線維化の焦点

背景 乳がんは広範囲の形態学的特徴を示し、予後の重要性が証明されています。 これらの機能には、日常的なレポート作成で簡単に評価できるという利点があります。したがって、臨床的に大きな可能性をもたらします。 我々の以前の分析では、線維症病巣（FF）が現在の病期診断に付加価値をもたらすことが実証されました。 FFは浸潤性腫瘍の中央の瘢痕様領域を指し、浸潤腫瘍細胞の細胞密度の高いゾーンに囲まれています。 これは、放射状に拡大する線維硬化性コアを形成する線維芽細胞とコラーゲン線維で構成されており、発生率は約 20% です。 FF 内のさまざまな成分の正確な構成は、乳がんにおけるその予後の価値に影響を与える可能性があります。

癌関連線維芽細胞 (CAF) とコラーゲン成分は、FF の最も顕著な特徴です。 増殖性 CAF を伴う FF は転移のリスクが高いと関連していました。 さらに、線維芽細胞マーカーによって同定された CAF は乳がんの再発と相関していました。 乳がんでは、最近、差次的な線維芽細胞マーカーによって CAF のさまざまなサブセットが特徴付けられています。 それらは乳がんのサブタイプにさまざまな割合で存在し、免疫腫瘍微小環境（TME）に異なる影響を与えました。 それにもかかわらず、CAF サブタイプと FF の関係、およびそれらが FF の予後への影響に影響を与えるかどうかは依然として不明です。 CAFとは別に、がんにおけるコラーゲン含有量の強力な影響がますます認識されています。 コラーゲン間質は、CD8 T リンパ球浸潤を阻害することで免疫 TME を調節できます。 コラーゲンおよび他の細胞外マトリックス成分の発現は、乳がんを含むさまざまな種類のがん患者の予後を決定します。 FF については、コラーゲン含有量に関する詳細な分析がまだ不足しています。 独特のコラーゲンの組成と構成も、FF の予後能力に影響を与える可能性があります。 FF の影響の根本的なメカニズムはほとんどわかっていません。 現在まで、FF を伴う乳がんの分子解析に関する報告はほとんどありません。 FFは、血管新生の増加、低酸素マーカーの発現および低酸素誘導性因子-1α経路の活性化、およびそれに伴う腫瘍関連マクロファージ(TAM)浸潤の増加と関連している。 FF に関与する他の重要なバイオマーカーを調査すると、FF の予後に関する追加情報が得られます。

この提案では、乳がんにおけるFFの特徴に関する系統的な評価が行われます。 私たちは、FF をさまざまなレベルでさらに詳細に特徴づけることを目指しています。 最後に、より正確なリスク層別化のために、さまざまな FF 機能を統合した予後モデルを開発する予定です。

研究デザイン 形態学的、構造的、分子的特徴に基づいて FF を特徴付けるため FF のさまざまな形態学的特徴を調べ、臨床病理学的パラメーターおよび乳がんのサブタイプと関連付けます。 コラーゲン間質を特徴付けるために、これらの異なるコラーゲンの発現が IHC 分析によって決定されます。 コラーゲン線維の構造的特徴は、SHG シグナルおよび/またはピコシリウスレッド染色によって決定されます。 FFの形態的特徴が異なる場合のコラーゲン組成と構造的特徴を比較します。

線維芽細胞成分の特性評価のために、CAF 集団は IHC 分析によって決定されます。 報告された CAF 表現型に基づいて、連続 IHC スライドで CAF マーカーが検査されます。 CAF マーカーの共発現は、複数の IHC アラインメントを使用して評価されます。 FFおよびコラーゲンの特徴、ならびに臨床病理学的特徴に対するCAF亜集団の関係が検査されます。

FF に関係する上位の差次的遺伝子および経路からの候補が検査されます。 候補者は、出版された文献とその生物学的関連性の調査にも基づいて優先順位が付けられます。

階層的クラスタリング分析が実行され、さまざまな特徴に基づいて FF が分類されます。 定義された FF サブセットと臨床病理学的特徴の相関関係が調査されます。

免疫 TME における FF の影響を決定する 免疫 TME における FF の影響を調べるために、mIHC を使用して、複数の免疫細胞集団を in situ で同時に調査します。 患者は、免疫細胞プロファイルに基づいてクラスター化されます。 免疫細胞の密度、それらの相対比、免疫プロファイル、および腫瘍細胞との空間的関係が、さまざまな FF の特徴に関連して評価され、FF と非 FF の症例間で比較されます。 予後における免疫特性とFFの相互作用が評価されます。

乳がんにおけるFFの予後価値を調査すること。 FFのさまざまな特徴の臨床病理学的相関と腫瘍免疫環境の関係を調べた後、カプランマイヤー法を使用して全生存期間、再発、転移に関する予後値が分析されます。 それらの予後への影響は、一変量コックス比例ハザード モデルを使用して相互に比較されます。 それらの独立した予後値は、他の従来の予後マーカーと合わせて多変量解析によって決定されます。 多変量解析から得られた独立した危険因子に基づいて、新しい予測モデルが構築されます。 受信機動作特性 (ROC) 曲線は、カットオフ値を特定するために使用されます。