Фиброзный очаг при раке молочной железы

Актуальность темы Рак молочной железы демонстрирует широкий спектр морфологических признаков с продемонстрированной прогностической значимостью. Преимущество этих функций заключается в том, что их легко оценить в рутинных отчетах; таким образом предлагая большой клинический потенциал. В нашем более раннем анализе было показано, что фиброзный очаг (ФФ) имеет дополнительную ценность для текущей стадии. ФФ относится к центральной рубцовой области в инвазивной опухоли и окружен высококлеточной зоной инфильтрирующих опухолевых клеток. Он состоит из фибробластов и коллагеновых волокон, образующих радиально расширяющееся фибросклеротическое ядро, с частотой около 20%. Точный состав различных компонентов ФФ может влиять на его прогностическую ценность при раке молочной железы.

Ассоциированные с раком фибробласты (CAF) и компоненты коллагена являются наиболее характерными признаками ФФ. ФФ с пролиферативным CAF был связан с более высоким риском метастазирования. Кроме того, CAF, идентифицированные фибробластными маркерами, коррелировали с рецидивом рака молочной железы. При раке молочной железы недавно были охарактеризованы различные подмножества CAF с помощью дифференциальных фибробластных маркеров. Они присутствовали в различных пропорциях в подтипах рака молочной железы и оказывали разное влияние на иммунное микроокружение опухоли (TME). Тем не менее, взаимосвязь подтипов CAF и FF и то, повлияют ли они на прогностическое влияние FF, остаются неясными. Помимо CAF, все больше ценится сильное влияние содержания коллагена на рак. Коллагеновая строма может модулировать иммунный TME, ингибируя инфильтрацию CD8 T-лимфоцитов. Экспрессия коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса является прогностической при различных типах онкологических больных, включая рак молочной железы. Для FF детальный анализ содержания коллагена все еще отсутствует. Различный состав и организация коллагена также могут влиять на прогностические возможности ФФ. Механизмы, лежащие в основе эффектов ФФ, в значительной степени неизвестны. На сегодняшний день имеется очень мало сообщений о молекулярном анализе рака молочной железы с ФФ. ФФ был связан с повышенным ангиогенезом, экспрессией маркеров гипоксии и активацией гипоксически-индуцируемого фактора-1α, а также соответственно повышенной инфильтрацией макрофагов, ассоциированных с опухолью (ТАМ). Изучение других ключевых биомаркеров, вовлеченных в этот процесс, даст дополнительную информацию о прогнозировании ФФ.

В этом предложении будет проведена системная оценка особенностей ФФ при раке молочной железы. Мы стремимся более подробно охарактеризовать FF на разных уровнях. Наконец, мы планируем разработать прогностическую модель, объединяющую различные функции FF для более точной стратификации риска.

Дизайн исследования. Охарактеризовать ФФ на основе морфологических, структурных и молекулярных особенностей. Различные морфологические особенности ФФ будут изучены и сопоставлены с клинико-патологическими параметрами и подтипами рака молочной железы. Чтобы охарактеризовать строму коллагена, экспрессия этих различных коллагенов будет определяться анализом IHC. Структурные характеристики коллагеновых волокон будут определяться по сигналу ГВГ и/или окрашиванию пико-Сириусом красным. Будет проведено сравнение состава и структурных особенностей коллагена в случаях с различными морфологическими особенностями ФФ.

Для характеристики фибробластных компонентов популяции CAF будут определяться анализом IHC. На основании зарегистрированных фенотипов CAF маркеры CAF будут исследованы на последовательных предметных стеклах IHC. Коэкспрессию маркеров CAF будут оценивать с помощью множественного выравнивания IHC. Будет изучена взаимосвязь субпопуляций CAF с особенностями FF и коллагена, а также с клинико-патологическими характеристиками.

Будут исследованы кандидаты из генов и путей, вовлеченных в FF. Кандидатам будет отдаваться приоритет также на основе обзора опубликованной литературы и их биологической значимости.

Будет проведен иерархический кластерный анализ для классификации FF на основе различных признаков. Будет исследована корреляция определенных подмножеств FF и клинико-патологических особенностей.

Чтобы определить влияние ФФ на иммунный ТМЭ. Чтобы изучить эффекты ФФ на иммунный ТМЭ, мы одновременно исследуем несколько популяций иммунных клеток in situ с помощью mIHC. Пациенты будут сгруппированы на основе их профилей иммунных клеток. Плотность иммунных клеток, их относительное соотношение, иммунный профиль и пространственные отношения с опухолевыми клетками будут оцениваться в отношении различных особенностей ФФ и сравниваться между случаями ФФ и без ФФ. Будет оцениваться взаимодействие иммунных функций и FF в прогнозе.

Изучить прогностическое значение ФФ при раке молочной железы. Изучив клинико-патологическую корреляцию различных признаков ФФ и ее связь с иммунной средой опухоли, их прогностическое значение в отношении общей выживаемости, рецидивов и метастазирования будет проанализировано с использованием метода Каплана-Мейера. Их прогностические воздействия будут сравниваться друг с другом с использованием одномерной модели пропорциональных рисков Кокса. Их независимая прогностическая ценность будет определяться многофакторным анализом вместе с другими традиционными прогностическими маркерами. Новая прогностическая модель будет построена на основе независимых факторов риска, полученных в результате многофакторного анализа. Кривая рабочей характеристики приемника (ROC) будет использоваться для определения порогового значения.