Foyer fibrotique dans le cancer du sein

Contexte Les cancers du sein présentent un large éventail de caractéristiques morphologiques avec une signification pronostique démontrée. Ces caractéristiques ont l'avantage d'être facilement évaluées dans les rapports de routine ; offrant ainsi un grand potentiel clinique. Dans notre analyse précédente, il a été démontré que le foyer fibrotique (FF) avait une valeur ajoutée à la stadification actuelle. FF fait référence à la zone cicatricielle centrale d'une tumeur invasive et est entourée d'une zone hautement cellulaire de cellules tumorales infiltrantes. Il est composé de fibroblastes et de fibres de collagène formant un noyau fibroscléreux à expansion radiale, avec une incidence d'environ 20 %. La composition précise des différents composants du FF peut affecter sa valeur pronostique dans le cancer du sein.

Les fibroblastes associés au cancer (CAF) et les composants du collagène sont les caractéristiques les plus importantes de la FF. Le FF avec CAF prolifératif était associé à un risque plus élevé de métastases. De plus, les CAF identifiés par les marqueurs fibroblastiques étaient corrélés avec la récidive du cancer du sein. Dans le cancer du sein, différents sous-ensembles de CAF par des marqueurs fibroblastiques différentiels ont été caractérisés récemment. Ils étaient présents dans des proportions variables dans les sous-types de cancer du sein et conféraient un impact différent sur le microenvironnement tumoral immunitaire (TME). Néanmoins, la relation entre les sous-types de CAF et la FF et leur incidence sur l'impact pronostique de la FF restent insaisissables. Outre le CAF, la puissante influence de la teneur en collagène dans le cancer est de plus en plus appréciée. Le stroma de collagène peut moduler le TME immunitaire en inhibant l'infiltration des lymphocytes T CD8. L'expression du collagène et d'autres composants de la matrice extracellulaire est pronostique chez différents types de patients atteints de cancer, y compris le cancer du sein. Pour FF, une analyse détaillée de la teneur en collagène fait encore défaut. La composition et l'organisation distinctes du collagène pourraient également avoir un impact sur les capacités pronostiques de la FF. Les mécanismes sous-jacents des effets de la FF sont largement inconnus. À ce jour, il existe très peu de rapports d'analyse moléculaire des cancers du sein avec FF. Le FF a été associé à une angiogenèse accrue, à l'expression de marqueurs d'hypoxie et à l'activation de la voie du facteur 1α inductible par l'hypoxie, et à une augmentation concordante de l'infiltration de macrophages associés aux tumeurs (TAM). L'exploration d'autres biomarqueurs clés impliqués dans fournira des informations supplémentaires sur le pronostic de la FF.

Dans cette proposition, une évaluation systémique sur les caractéristiques FF dans les cancers du sein sera effectuée. Notre objectif est de caractériser plus en détail FF à différents niveaux. Enfin, nous prévoyons de développer un modèle pronostique intégrant les différentes caractéristiques FF pour une stratification plus précise du risque.

Conception de l'étude Caractériser la FF sur la base des caractéristiques morphologiques, structurelles et moléculaires Les différentes caractéristiques morphologiques de la FF seront examinées et corrélées avec les paramètres clinico-pathologiques et les sous-types de cancer du sein. Pour caractériser le stroma de collagène, l'expression de ces différents collagènes sera déterminée par analyse IHC. Les caractéristiques structurales des fibres de collagène seront déterminées sur signal SHG et/ou coloration au rouge pico-Sirius. La composition du collagène et les caractéristiques structurelles dans les cas présentant différentes caractéristiques morphologiques FF seront comparées.

Pour la caractérisation des composants fibroblastiques, les populations de CAF seront déterminées par analyse IHC. Sur la base des phénotypes CAF rapportés, les marqueurs CAF seront examinés sur les lames IHC consécutives. La co-expression des marqueurs CAF sera évaluée à l'aide d'un alignement IHC multiple. La relation des sous-populations de CAF sur les caractéristiques de FF et de collagène ainsi que les caractéristiques clinico-pathologiques sera examinée.

Les candidats des meilleurs gènes et voies différentielles impliqués dans la FF seront examinés. Les candidats seront classés par ordre de priorité également sur la base d'une enquête sur la littérature publiée et de leur pertinence biologique.

Une analyse de clustering hiérarchique sera effectuée pour classer les FF en fonction des différentes caractéristiques. La corrélation des sous-ensembles définis de FF et des caractéristiques clinico-pathologiques sera étudiée.

Pour déterminer l'impact de FF dans le TME immunitaire Pour examiner les effets du FF dans le TME immunitaire, nous étudierons plusieurs populations de cellules immunitaires in situ simultanément en utilisant mIHC. Les patients seront regroupés en fonction de leurs profils de cellules immunitaires. La densité des cellules immunitaires, leur rapport relatif, leur profil immunitaire et leur relation spatiale avec les cellules tumorales seront évalués par rapport aux différentes caractéristiques de la FF et comparés entre les cas FF et non FF. L'interaction des caractéristiques immunitaires et de la FF dans le pronostic sera évaluée.

Étudier la valeur pronostique de FF dans le cancer du sein. Après avoir examiné la corrélation clinico-pathologique de diverses caractéristiques de la FF et sa relation avec l'environnement immunitaire tumoral, leur valeur pronostique sur la survie globale, la récidive et les métastases sera analysée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Leurs impacts pronostiques seront comparés entre eux à l'aide du modèle à risques proportionnels univariés de Cox. Leur valeur pronostique indépendante sera déterminée par analyse multivariée avec d'autres marqueurs pronostiques conventionnels. Un nouveau modèle prédictif sera construit sur la base des facteurs de risque indépendants dérivés de l'analyse multivariée. Une courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) sera utilisée pour identifier la valeur de coupure.