術後心臓手術における急性腎障害（AKI）の発生におけるミトコンドリア機能不全の役割 (MIT-CEC)
心臓手術および手術後の急性腎不全（AKI）：
AKI は心臓手術の直後によく見られる合併症で、発生率は 5 ～ 40% です。 KDIGO 基準 (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) は、心臓手術における AKI を定義するために使用されます。 術後の AKI の発生は、重症度が低くても、入院期間と死亡率の大幅な増加を伴います。 心臓手術における AKI の危険因子は、手術前の患者の不安定な臨床状態、複雑な手術状況、手術手順、特に 120 分を超える体外循環 (ECC) の持続時間と術後の発生に関連しています。循環不全。
AKI と炎症反応:
心臓手術における術後 AKI に関与するメカニズムは、低心拍出量、虚血再灌流障害 (IRI)、機械的血管内溶血、低体温、および ECC による神経内分泌系の活性化です。
さらに、ECC は、ECC 回路および膜との血液接触に対する二次炎症反応を引き起こします。 免疫担当細胞の二次刺激には、NFκB 因子としての核転写因子の活性化を介した多くのサイトカインおよび炎症誘発性メディエーターの分泌が伴います。
フランスで毎年行われる 50,000 件の ECC のうち、約 25% の患者が全身性炎症反応症候群 (SIRS) を発症します。 ほとんどの場合一過性ですが、特に患者に 2 型糖尿病の病歴がある場合、SIRS は激化して多臓器不全や死亡に至る可能性があります。 術後の血漿サイトカイン レベルの上昇は、AKI の発生と死亡のリスクに対して正の予測値を示します。
NLRP3 インフラマソームのプライミングと ECC 後の炎症反応:
核転写因子 (NFκB) による活性化に加えて、炎症性症候群は、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質プラットフォームの活性化に続いて発症する可能性があります。
NLRP3 インフラマソームの活性化は、複数の慢性炎症性疾患、感染症および心臓代謝疾患との関連性から、特にヒトで研究されてきました。 その活性化は、NOD 様受容体 (NLR) タイプ、ASC 様アダプタータンパク質、およびプロカスパーゼ-1 などの細胞内受容体の組み合わせです。
このアセンブリは、炎症反応のオーケストレーションに関与する成熟した炎症誘発性サイトカインのプロ インターロイキン IL-1β および IL-18 の切断に関与する炎症性カスパーゼ (特にカスパーゼ-1) を活性化します。
NLRP3 インフラマソームの活性化には、NLRP3 およびプロサイトカイン IL1β および IL18 発現の増加を可能にする事前のプライミングが必要です。 このプライミングは、ミトコンドリア機能障害および活性酸素種 (ROS) の増加が存在する場合に特に強くなります。 次に、NLRP3 インフラマソームの活性化は、NLRP3 受容体によって認識される細胞およびミトコンドリアの破片 (ミトコンドリア DNA を含む) などの細胞損傷からの危険信号の存在に続発する可能性があります。 したがって、術前のミトコンドリア機能障害と、ECC によって誘発された IRI による ECC によるその術後の悪化は、NLRP3 インフラマソーム活性化の強力なシグナルを表しています。
研究仮説:
仮説は、術前のミトコンドリア機能障害による NLRP3 インフラマソームの術前プライミングが、ECC を伴う心臓手術後の術後 AKI の発生を助長する要因であるというものです。
2 型糖尿病患者の場合、研究者は術前のミトコンドリア機能障害 (ミトコンドリア呼吸異常およびミトコンドリア膜の透過性亢進) が強調され、ECC によって誘発される IRI を悪化させると考えています。
これにより、NLRP3インフラマソームの活性化を維持する細胞およびミトコンドリアの破片の術後の放出が増加し、炎症反応が悪化し、AKIの発生が促進されます。
調査の概要
詳細な説明
調査の主な目的:
術前のミトコンドリア機能障害マーカーと、ECC を伴う術後の心臓手術における AKI の発生との関連を説明してください。
研究の副次的な目的:
術前の心臓手術において、2型糖尿病の状態（炎症促進因子）に応じたミトコンドリア機能障害のレベルを説明してください。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Fort-de-France、フランス、97200
- CHU de Martinique
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 18～85歳であること、
- 体外循環を必要とする冠動脈バイパス術を受ける患者、
- 研究報告を受けて、
- 治療中に採取されたサンプルおよび医療ファイルのデータに関する研究に異議を唱えないという決定を擁護し、
- 社会保障制度に加入している患者。
除外基準:
- 妊娠中または授乳中の女性、
- 糖尿病1型、
- 緊急心臓手術、
- 弁置換術、
- -臨床的心不全または左心室の駆出率 EFVG <50%、
- 弁の病理、
- 左心房拡張> 40 mm、
- -収縮期肺動脈圧> 40 mmHg、
- BNP（脳性ナトリウム利尿ペプチド）値＞100ng/L、
- 心房細動または粗動、
- 右冠動脈狭窄 > 50%、
- 60ml/分/1.73m2未満の糸球体GFR(GFR)のろ過速度によって定義される慢性腎不全 等式CKD-EPI(慢性腎臓病-疫学共同研究)によってクレアチニンから推定される。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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18歳から85歳までの患者
18 歳から 85 歳までの心臓手術患者で、ECC を必要とする冠動脈バイパス移植用にプログラムされています。
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ミトコンドリア機能は、外科医による ECC カニューレの配置時に手術中に収集された心臓組織で研究されます。
患者の右心房の心房切開からの断片は、サンプル残留物として再認定され、ミトコンドリア呼吸を測定するために外科医によってすぐに使用されます（酸素化による酸素消費量の測定と、シトクロムの添加によるミトコンドリア外膜の透過性試験C 酸素室)。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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術前のミトコンドリア機能障害マーカーと、ECC を伴う術後の心臓手術における AKI の発生との相関関係を説明してください。
時間枠：15ヶ月
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術前のミトコンドリア機能障害（ミトコンドリアによる術前の酸素消費レベルおよび心臓組織のシトクロム CytC でのミトコンドリア外膜の透過性レベル）に従って、KDIGO 基準に従って定義された AKI の術後発症の頻度。 KDIGO 基準は AKI の診断に使用されます。これは、血漿クレアチニンが 48 時間で 0.3 mg/dl (26.5 μmol/l) 以上増加 (またはベースラインの 1.5 ～ 1.9 倍以上増加) し、尿量 <過去 6 ～ 12 時間で 0.5 ml/kg/h。 |
15ヶ月
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術前のミトコンドリア機能障害マーカーと、ECC を伴う術後の心臓手術における AKI の発生との相関関係を説明してください。
時間枠：15ヶ月
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ミトコンドリア呼吸を測定し、ミトコンドリア外膜の透過性テストを実行するには、数ミリグラムのサンプルでミトコンドリア呼吸のレベルを検出できる高解像度 oxygraph が使用されます (O2k、Oroboros、インスブルック、オーストリア)。
酸素消費フラックスは、乾燥組織の pmol O2*s-1*mg-1 で表されます。
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15ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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術前の心臓手術において、2型糖尿病の状態（炎症促進因子）に応じたミトコンドリア機能障害のレベルを説明してください。
時間枠：15ヶ月
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空腹時血糖値 (8 時間) が 1.26 g/l (7.0 mmol/l) 以上である場合、または 1 日のいずれかの時間で 2 g/l 以上である場合、糖尿病と診断されます。 糖化ヘモグロビン (HbA1c) の測定は、患者を含める 2 ～ 3 か月前の血糖バランスを知るのに役立ちます。 HbA1c 値が 6 ～ 8% の場合、糖尿病はバランスが取れていると見なされます。 |
15ヶ月
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術前の心臓手術において、2型糖尿病の状態（炎症促進因子）に応じたミトコンドリア機能障害のレベルを説明してください。
時間枠：15ヶ月
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ミトコンドリア呼吸を測定し、ミトコンドリア外膜の透過性テストを実行するには、数ミリグラムのサンプルでミトコンドリア呼吸のレベルを検出できる高解像度 oxygraph が使用されます (O2k、Oroboros、インスブルック、オーストリア)。
酸素消費フラックスは、乾燥組織の pmol O2*s-1*mg-1 で表されます。
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15ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Rémi NEVIERE, PhD、CHU de Martinique
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Zakkar M, Ascione R, James AF, Angelini GD, Suleiman MS. Inflammation, oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery. Pharmacol Ther. 2015 Oct;154:13-20. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.009. Epub 2015 Jun 24.
- Corral-Velez V, Lopez-Delgado JC, Betancur-Zambrano NL, Lopez-Sune N, Rojas-Lora M, Torrado H, Ballus J. The inflammatory response in cardiac surgery: an overview of the pathophysiology and clinical implications. Inflamm Allergy Drug Targets. 2015;13(6):367-70. doi: 10.2174/1871528114666150529120801.
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- Wang Y, Bellomo R. Cardiac surgery-associated acute kidney injury: risk factors, pathophysiology and treatment. Nat Rev Nephrol. 2017 Nov;13(11):697-711. doi: 10.1038/nrneph.2017.119. Epub 2017 Sep 4.
- Patel SS, Palant CE, Mahajan V, Chawla LS. Sequelae of AKI. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):415-425. doi: 10.1016/j.bpa.2017.08.004. Epub 2017 Sep 6.
- O'Neal JB, Shaw AD, Billings FT 4th. Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions. Crit Care. 2016 Jul 4;20(1):187. doi: 10.1186/s13054-016-1352-z.
- Ortega-Loubon C, Fernandez-Molina M, Carrascal-Hinojal Y, Fulquet-Carreras E. Cardiac surgery-associated acute kidney injury. Ann Card Anaesth. 2016 Oct-Dec;19(4):687-698. doi: 10.4103/0971-9784.191578.
- Rheinheimer J, de Souza BM, Cardoso NS, Bauer AC, Crispim D. Current role of the NLRP3 inflammasome on obesity and insulin resistance: A systematic review. Metabolism. 2017 Sep;74:1-9. doi: 10.1016/j.metabol.2017.06.002. Epub 2017 Jun 11.
- Prochnicki T, Latz E. Inflammasomes on the Crossroads of Innate Immune Recognition and Metabolic Control. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):71-93. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.018.
- Feldman N, Rotter-Maskowitz A, Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res Rev. 2015 Nov;24(Pt A):29-39. doi: 10.1016/j.arr.2015.01.003. Epub 2015 Jan 29.
- Traba J, Sack MN. The role of caloric load and mitochondrial homeostasis in the regulation of the NLRP3 inflammasome. Cell Mol Life Sci. 2017 May;74(10):1777-1791. doi: 10.1007/s00018-016-2431-7. Epub 2016 Dec 10.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 18_RIPH3-24
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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