Roll av mitokondriell dysfunktion i förekomsten av akut njurskada (AKI) vid postoperativ hjärtkirurgi (MIT-CEC)
Hjärtkirurgi och akut njursvikt (AKI) efter operation:
AKI är en frekvent komplikation omedelbart efter hjärtkirurgi med en incidens som varierar från 5 till 40 %. KDIGO-kriterier (Njursjukdom: Improving Global Outcomes) används för att definiera AKI vid hjärtkirurgi på grund av deras validerade prognostiska värde i denna patientpopulation. Förekomsten av en postoperativ AKI, även av låg svårighetsgrad, åtföljs av en signifikant ökning av varaktigheten av sjukhusvistelse och dödlighet. AKI-riskfaktorerna vid hjärtkirurgi är relaterade till patientens prekära kliniska tillstånd före operationen, till det komplexa kirurgiska sammanhanget, till de kirurgiska ingreppen, särskilt varaktigheten av extrakorporeal cirkulation (ECC) som är längre än 120 minuter och förekomsten av en postoperativ cirkulationsinsufficiens.
AKI och inflammatoriskt svar:
Mekanismerna involverade i postoperativ AKI vid hjärtkirurgi är lågt hjärtminutvolym, ischemi reperfusionsskada (IRI), mekanisk intravaskulär hemolys, hypotermi och aktivering av det neuroendokrina systemet av ECC.
Dessutom utlöser ECC ett sekundärt inflammatoriskt svar på blodkontakt med ECC-kretsen och membranen. Den sekundära stimuleringen av immunokompetenta celler åtföljer utsöndring av många cytokiner och proinflammatoriska mediatorer via aktiveringen av nukleära transkriptionsfaktorer som NFKB-faktorn.
Av de 50 000 ECC som utförs per år i Frankrike utvecklar cirka 25 % av patienterna ett systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS). Även om det oftast är övergående, kan SIRS intensifieras och leda till multivisceral svikt och död, särskilt om patienten har en sjukdomshistoria av typ 2-diabetes. Ökning av postoperativa plasmacytokinnivåer har ett positivt prediktivt värde på förekomsten av AKI och risken för dödsfall.
Priming av NLRP3-inflammasomen och post ECC-inflammatorisk respons:
Förutom aktivering av nukleära transkriptionsfaktorer (NFκB) kan det inflammatoriska syndromet utvecklas sekundärt till aktiveringen av multiproteinplattformar, kallade inflammasomer.
Aktiveringen av NLRP3-inflammasomen har särskilt studerats hos människor på grund av dess associering med flera kroniska inflammatoriska patologier, infektionssjukdomar och kardiometabola sjukdomar. Dess aktivering är kombinationen av intracellulära receptorer som NOD-liknande receptorer (NLR), ASC-liknande adapterproteiner och pro caspase-1.
Denna sammansättning aktiverar inflammatoriska kaspaser (särskilt kaspas-1) som ansvarar för klyvningen av pro-interleukiner IL-1β och IL-18 i mogna pro-inflammatoriska cytokiner som deltar i orkestreringen av det inflammatoriska svaret.
Aktivering av NLRP3-inflammasomen kräver föregående priming som tillåter ökning av NLRP3 och pro-cytokiner IL1β och IL18 uttryck. Denna priming är särskilt intensiv i närvaro av en mitokondriell dysfunktion och en ökning av reaktiva syrearter (ROS). Därefter kan aktiveringen av NLRP3-inflammasomen vara sekundär till närvaron av farosignaler från cellulära skador, såsom cellulärt och mitokondriellt skräp (inklusive mitokondriellt DNA) som känns igen av NLRP3-receptorer. Således representerar preoperativ mitokondriell dysfunktion och dess postoperativa försämring av ECC på grund av IRI inducerad av ECC kraftfulla signaler för NLRP3-inflammasomaktivering.
Forskningshypotes:
Hypotesen är att preoperativ priming av NLRP3-inflammasomen genom en preoperativ mitokondriell dysfunktion är en faktor som gynnar förekomsten av postoperativ AKI efter hjärtkirurgi med ECC.
För typ 2-diabetespatienter tror forskarna att preoperativ mitokondriell dysfunktion (mitokondriell andningsavvikelse och hyperpermeabilitet hos mitokondriella membran) accentueras och förvärrar IRI inducerad av ECC.
Detta ökar postoperativ frisättning av celler och mitokondrieskräp som upprätthåller aktiveringen av NLRP3-inflammasomen, vilket förvärrar det inflammatoriska svaret och gynnar förekomsten av AKI.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Forskningens primära mål:
Beskriv sambandet mellan preoperativa mitokondriella dysfunktionsmarkörer och förekomsten av AKI vid postoperativ hjärtkirurgi med ECC.
Sekundärt mål för forskning:
Beskriv, vid preoperativ hjärtkirurgi, nivån av mitokondriell dysfunktion enligt typ 2-diabetesstatus (inflammationsfrämjande faktor).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Fort-de-France, Frankrike, 97200
- CHU de Martinique
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- vara mellan 18 och 85 år,
- Patienter som genomgår kranskärlsbypasstransplantat som kräver extrakorporeal cirkulation,
- Har blivit informerad om forskningen,
- Efter att ha försvarat sitt beslut om att inte invända mot forskningen om prover som tagits under behandlingen och om det medicinska underlaget,
- Patienter anslutna till ett socialförsäkringssystem.
Exklusions kriterier:
- gravid eller ammande kvinna,
- Diabetiker typ 1,
- Akut hjärtkirurgi,
- Valvulär ersättningskirurgi,
- Klinisk hjärtsvikt eller ejektionsfraktion av ventrikeln vänster EFVG <50 %,
- Valvulär patologi,
- Vänster förmaksvidgning > 40 mm,
- systoliskt pulmonellt arteriellt tryck > 40 mmHg,
- BNP (Hjärnans natriuretiska peptid) nivå > 100 ng/L,
- Förmaksflimmer eller fladder,
- Höger kranskärlsstenos > 50 %,
- Kronisk njursvikt definierad av en filtrationshastighet Glomerulär GFR (GFR) mindre än 60 ml / min / 1,73 m2 uppskattad från kreatinin med ekvationen CKD-EPI (Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Patienter i åldrarna 18 till 85 år
Hjärtkirurgipatienter i åldern 18 till 85 år, programmerade för kranskärlsbypasstransplantat som kräver ECC.
|
Mitokondriell funktion kommer att studeras på hjärtvävnad som samlats in intraoperativt vid tidpunkten för placering av ECC-kanylerna av kirurgen.
Fragment från aurikeldissektion av patientens högra förmak kommer att återkvalificeras som provrester och kommer att användas omedelbart av kirurgen för att mäta mitokondriell andning (mätning av syreförbrukning genom syresättning och permeabilitetstest av det yttre mitokondriella membranet genom tillsats av cytokrom C i syrekammaren).
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Beskriv korrelationen mellan preoperativa markörer för mitokondriell dysfunktion och förekomsten av AKI vid postoperativ hjärtkirurgi med ECC.
Tidsram: 15 månader
|
Frekvens av postoperativt debut av en AKI definierad enligt KDIGO-kriterier enligt preoperativ mitokondriell dysfunktion (preoperativa nivåer av syreförbrukning av mitokondrierna och permeabilitet av det externa mitokondriella membranet vid Cytochrome CytC i hjärtvävnad. KDIGO-kriterier kommer att användas för diagnos av AKI, definierat som en ökning av plasmakreatinin ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/l) under de 48 timmarna (eller en ökning med mer än 1,5 till 1,9 gånger baslinjen) och urinproduktion < 0,5 ml/kg/h under de senaste 6 till 12 timmarna. |
15 månader
|
|
Beskriv korrelationen mellan preoperativa markörer för mitokondriell dysfunktion och förekomsten av AKI vid postoperativ hjärtkirurgi med ECC.
Tidsram: 15 månader
|
För att mäta mitokondriell andning och för att utföra permeabilitetstestet av mitokondriella yttre membran, kommer en högupplöst oxygraf som kan detektera nivåer av mitokondriell andning på några milligram prover att användas (O2k, Oroboros, Innsbruck, Österrike).
Syreförbrukningsflöden kommer att uttryckas i pmol O2*s-1*mg-1 av torr vävnad.
|
15 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Beskriv, vid preoperativ hjärtkirurgi, nivån av mitokondriell dysfunktion enligt typ 2-diabetesstatus (inflammationsfrämjande faktor).
Tidsram: 15 månader
|
Diabetes kommer att diagnostiseras om det fastande blodsockret (8 timmar) är lika med eller större än 1,26 g/l (7,0 mmol/l) två gånger eller lika med eller större än 2 g/l någon tid på dagen. En mätning av glykerat hemoglobin (HbA1c) kommer att hjälpa till att känna till den glykemiska balansen två till tre månader innan patienten inkluderas. Diabetes kommer att anses vara balanserad om HbA1c-nivån är mellan 6 och 8 %. |
15 månader
|
|
Beskriv, vid preoperativ hjärtkirurgi, nivån av mitokondriell dysfunktion enligt typ 2-diabetesstatus (inflammationsfrämjande faktor).
Tidsram: 15 månader
|
För att mäta mitokondriell andning och för att utföra permeabilitetstestet av mitokondriella yttre membran, kommer en högupplöst oxygraf som kan detektera nivåer av mitokondriell andning på några milligram prover att användas (O2k, Oroboros, Innsbruck, Österrike).
Syreförbrukningsflöden kommer att uttryckas i pmol O2*s-1*mg-1 av torr vävnad.
|
15 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Studierektor: Rémi NEVIERE, PhD, CHU de Martinique
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Zakkar M, Ascione R, James AF, Angelini GD, Suleiman MS. Inflammation, oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery. Pharmacol Ther. 2015 Oct;154:13-20. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.009. Epub 2015 Jun 24.
- Corral-Velez V, Lopez-Delgado JC, Betancur-Zambrano NL, Lopez-Sune N, Rojas-Lora M, Torrado H, Ballus J. The inflammatory response in cardiac surgery: an overview of the pathophysiology and clinical implications. Inflamm Allergy Drug Targets. 2015;13(6):367-70. doi: 10.2174/1871528114666150529120801.
- Hoste EAJ, Vandenberghe W. Epidemiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):299-303. doi: 10.1016/j.bpa.2017.11.001. Epub 2017 Nov 8.
- Wang Y, Bellomo R. Cardiac surgery-associated acute kidney injury: risk factors, pathophysiology and treatment. Nat Rev Nephrol. 2017 Nov;13(11):697-711. doi: 10.1038/nrneph.2017.119. Epub 2017 Sep 4.
- Patel SS, Palant CE, Mahajan V, Chawla LS. Sequelae of AKI. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):415-425. doi: 10.1016/j.bpa.2017.08.004. Epub 2017 Sep 6.
- O'Neal JB, Shaw AD, Billings FT 4th. Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions. Crit Care. 2016 Jul 4;20(1):187. doi: 10.1186/s13054-016-1352-z.
- Ortega-Loubon C, Fernandez-Molina M, Carrascal-Hinojal Y, Fulquet-Carreras E. Cardiac surgery-associated acute kidney injury. Ann Card Anaesth. 2016 Oct-Dec;19(4):687-698. doi: 10.4103/0971-9784.191578.
- Rheinheimer J, de Souza BM, Cardoso NS, Bauer AC, Crispim D. Current role of the NLRP3 inflammasome on obesity and insulin resistance: A systematic review. Metabolism. 2017 Sep;74:1-9. doi: 10.1016/j.metabol.2017.06.002. Epub 2017 Jun 11.
- Prochnicki T, Latz E. Inflammasomes on the Crossroads of Innate Immune Recognition and Metabolic Control. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):71-93. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.018.
- Feldman N, Rotter-Maskowitz A, Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res Rev. 2015 Nov;24(Pt A):29-39. doi: 10.1016/j.arr.2015.01.003. Epub 2015 Jan 29.
- Traba J, Sack MN. The role of caloric load and mitochondrial homeostasis in the regulation of the NLRP3 inflammasome. Cell Mol Life Sci. 2017 May;74(10):1777-1791. doi: 10.1007/s00018-016-2431-7. Epub 2016 Dec 10.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (FAKTISK)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 18_RIPH3-24
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .