Ruolo della disfunzione mitocondriale nell'insorgenza di danno renale acuto (AKI) nella cardiochirurgia postoperatoria (MIT-CEC)

Chirurgia cardiaca e insufficienza renale acuta (AKI) post intervento chirurgico:

L'AKI è una complicanza frequente subito dopo l'intervento cardiochirurgico con un'incidenza che varia dal 5 al 40%. I criteri KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) sono utilizzati per definire l'AKI in cardiochirurgia a causa del loro valore prognostico convalidato in questa popolazione di pazienti. L'insorgenza di un AKI postoperatorio, anche di bassa gravità, è accompagnata da un significativo aumento della durata del ricovero e della mortalità. I fattori di rischio di AKI in cardiochirurgia sono correlati alle precarie condizioni cliniche del paziente prima dell'intervento, al complesso contesto chirurgico, alle procedure chirurgiche in particolare la durata della circolazione extracorporea (ECC) superiore a 120 min e l'insorgenza di un decorso postoperatorio insufficienza circolatoria.

AKI e risposta infiammatoria:

I meccanismi coinvolti nell'AKI postoperatorio in cardiochirurgia sono la bassa gittata cardiaca, il danno da ischemia da riperfusione (IRI), l'emolisi intravascolare meccanica, l'ipotermia e l'attivazione del sistema neuroendocrino da parte dell'ECC.

Inoltre, l'ECC innesca una risposta infiammatoria secondaria al contatto del sangue con il circuito e le membrane dell'ECC. La stimolazione secondaria delle cellule immunocompetenti accompagna la secrezione di molte citochine e mediatori proinfiammatori attraverso l'attivazione di fattori di trascrizione nucleare come il fattore NFκB.

Dei 50.000 ECC eseguiti all'anno in Francia, circa il 25% dei pazienti sviluppa una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Sebbene il più delle volte sia transitoria, la SIRS può intensificarsi e portare a un'insufficienza multiviscerale e alla morte, soprattutto se il paziente presenta un'anamnesi di diabete di tipo 2. L'aumento dei livelli di citochine plasmatiche postoperatorie ha un valore predittivo positivo sull'insorgenza di AKI e sul rischio di morte.

Priming dell'inflammasoma NLRP3 e risposta infiammatoria post ECC:

Oltre all'attivazione da parte dei fattori di trascrizione nucleare (NFκB), la sindrome infiammatoria può svilupparsi secondariamente all'attivazione di piattaforme multiproteiche, chiamate inflammasomi.

L'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 è stata particolarmente studiata nell'uomo a causa della sua associazione con molteplici patologie infiammatorie croniche, malattie infettive e cardio-metaboliche. La sua attivazione è la combinazione di recettori intracellulari come i tipi di recettori simili a NOD (NLR), proteine ​​adattatrici simili a ASC e pro caspase-1.

Questo assemblaggio attiva le caspasi infiammatorie (caspase-1, in particolare) responsabili della scissione delle pro-interleuchine IL-1β e IL-18 in citochine pro-infiammatorie mature che partecipano all'orchestrazione della risposta infiammatoria.

L'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 richiede un priming preliminare che consente l'aumento delle espressioni di NLRP3 e delle pro-citochine IL1β e IL18. Questo priming è particolarmente intenso in presenza di una disfunzione mitocondriale e di un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS). Successivamente, l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 può essere secondaria alla presenza di segnali di pericolo da danni cellulari, come detriti cellulari e mitocondriali (incluso il DNA mitocondriale) riconosciuti dai recettori NLRP3. Pertanto, la disfunzione mitocondriale preoperatoria e il suo aggravamento postoperatorio da parte dell'ECC a causa dell'IRI indotto dall'ECC rappresentano segnali potenti dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3.

Ipotesi di ricerca:

L'ipotesi è che l'innesco preoperatorio dell'inflammasoma NLRP3 da parte di una disfunzione mitocondriale preoperatoria sia un fattore che favorisce l'insorgenza di AKI postoperatorio dopo cardiochirurgia con ECC.

Per i pazienti diabetici di tipo 2, i ricercatori ritengono che la disfunzione mitocondriale preoperatoria (anomalie della respirazione mitocondriale e iperpermeabilità delle membrane mitocondriali) sia accentuata dal peggioramento dell'IRI indotto dall'ECC.

Ciò aumenta il rilascio postoperatorio di cellule e detriti mitocondriali che mantengono l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, esacerbando la risposta infiammatoria e favorendo l'insorgenza di AKI.