Rollen til mitokondriell dysfunksjon i forekomsten av akutt nyreskade (AKI) i postoperativ hjertekirurgi (MIT-CEC)

Hjertekirurgi og akutt nyresvikt (AKI) etter kirurgi:

AKI er en hyppig komplikasjon i umiddelbar etterkant av hjertekirurgi med en forekomst som varierer fra 5 til 40 %. KDIGO-kriterier (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) brukes til å definere AKI i hjertekirurgi på grunn av deres validerte prognostiske verdi i denne pasientpopulasjonen. Forekomsten av en postoperativ AKI, selv av lav alvorlighetsgrad, er ledsaget av en betydelig økning i varigheten av sykehusinnleggelsen og dødeligheten. AKI-risikofaktorene ved hjertekirurgi er relatert til de prekære kliniske tilstandene til pasienten før operasjonen, til den komplekse kirurgiske konteksten, til de kirurgiske prosedyrene, spesielt varigheten av ekstrakorporal sirkulasjon (ECC) over 120 minutter og forekomsten av en postoperativ sirkulasjonssvikt.

AKI og inflammatorisk respons:

Mekanismene involvert i postoperativ AKI i hjertekirurgi er lavt hjertevolum, iskemi reperfusjonsskade (IRI), mekanisk intravaskulær hemolyse, hypotermi og aktivering av det nevroendokrine systemet av ECC.

I tillegg utløser ECC en sekundær inflammatorisk respons på blodkontakt med ECC-kretsen og membranene. Den sekundære stimuleringen av immunkompetente celler følger med sekresjon av mange cytokiner og proinflammatoriske mediatorer via aktivering av nukleære transkripsjonsfaktorer som NFκB-faktoren.

Av de 50 000 ECC som utføres per år i Frankrike, utvikler omtrent 25 % av pasientene et systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS). Selv om det oftest er forbigående, kan SIRS forsterkes og føre til multivisceral svikt og død, spesielt hvis pasienten har en sykehistorie med type 2-diabetes. Økning av postoperative plasmacytokinnivåer har en positiv prediktiv verdi på forekomsten av AKI og risikoen for død.

Priming av NLRP3-inflammasomet og post-ECC inflammatorisk respons:

I tillegg til aktivering av nukleære transkripsjonsfaktorer (NFκB), kan det inflammatoriske syndromet utvikle seg sekundært til aktiveringen av multiproteinplattformer, kalt inflammasomer.

Aktiveringen av NLRP3-inflammasomet er spesielt studert hos mennesker på grunn av dets assosiasjon med flere kroniske inflammatoriske patologier, infeksjonssykdommer og kardiometabolske sykdommer. Aktiveringen er kombinasjonen av intracellulære reseptorer som NOD-lignende reseptortyper (NLR), ASC-lignende adapterproteiner og pro caspase-1.

Denne sammenstillingen aktiverer inflammatoriske kaspaser (spesielt caspase-1) som er ansvarlige for spaltningen av pro-interleukiner IL-1β og IL-18 i modne pro-inflammatoriske cytokiner som deltar i orkestreringen av den inflammatoriske responsen.

Aktivering av NLRP3-inflammasomet krever forutgående priming som tillater økning av NLRP3 og pro-cytokiner IL1β og IL18 uttrykk. Denne primingen er spesielt intens i nærvær av en mitokondriell dysfunksjon og en økning i reaktive oksygenarter (ROS). Deretter kan aktiveringen av NLRP3-inflammasomet være sekundær til tilstedeværelsen av faresignaler fra cellulære skader, slik som cellulært og mitokondrielt rusk (inkludert mitokondrielt DNA) gjenkjent av NLRP3-reseptorer. Preoperativ mitokondriell dysfunksjon og dens postoperative forverring av ECC på grunn av IRI indusert av ECC representerer således kraftige signaler fra NLRP3-inflammasomaktivering.

Forskningshypotese:

Hypotesen er at preoperativ priming av NLRP3-inflammasomet ved en preoperativ mitokondriell dysfunksjon er en faktor som favoriserer forekomsten av postoperativ AKI etter hjertekirurgi med ECC.

For pasienter med type 2-diabetes tror forskerne at preoperativ mitokondriell dysfunksjon (mitokondriell respirasjonsabnormitet og hyperpermeabilitet av mitokondrielle membraner) fremheves og forverrer IRI indusert av ECC.

Dette øker postoperativ frigjøring av celler og mitokondrieavfall som opprettholder aktiveringen av NLRP3-inflammasomet, forverrer den inflammatoriske responsen og favoriserer forekomsten av AKI.