Mitokondrioiden toimintahäiriön rooli akuutin munuaisvaurion (AKI) esiintymisessä postoperatiivisessa sydänkirurgiassa (MIT-CEC)
Sydänkirurgia ja akuutti munuaisten vajaatoiminta (AKI) leikkauksen jälkeen:
AKI on yleinen komplikaatio välittömästi sydänleikkauksen jälkeen, ja sen ilmaantuvuus vaihtelee 5-40 %. KDIGO-kriteerejä (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) käytetään AKI:n määrittämiseen sydänkirurgiassa, koska niillä on validoitu prognostinen arvo tässä potilaspopulaatiossa. Leikkauksen jälkeisen AKI:n esiintymiseen, vaikka se olisikin lievä vaikeus, liittyy merkittävä sairaalahoidon keston ja kuolleisuuden pidentyminen. Sydänkirurgian AKI-riskitekijät liittyvät potilaan epävarmaan kliiniseen tilaan ennen leikkausta, monimutkaiseen kirurgiseen kontekstiin, kirurgisiin toimenpiteisiin, erityisesti yli 120 minuutin ylittävän kehonulkoisen verenkierron (ECC) kestoon ja leikkauksen jälkeiseen leikkaukseen. verenkierron vajaatoiminta.
AKI ja tulehdusvaste:
Mekanismeja, jotka liittyvät postoperatiiviseen AKI:hen sydänkirurgiassa, ovat alhainen sydämen minuuttitilavuus, iskemian reperfuusiovaurio (IRI), mekaaninen intravaskulaarinen hemolyysi, hypotermia ja neuroendokriinisen järjestelmän aktivointi ECC:n toimesta.
Lisäksi ECC laukaisee toissijaisen tulehdusvasteen veren kosketuksessa ECC-piirin ja kalvojen kanssa. Immunokompetenttien solujen sekundaarinen stimulaatio liittyy monien sytokiinien ja proinflammatoristen välittäjien erittymiseen aktivoimalla tuman transkriptiotekijät NFkB-tekijänä.
Ranskassa vuosittain tehdystä 50 000 ECC:stä noin 25 %:lle potilaista kehittyy systeeminen tulehdusvasteoireyhtymä (SIRS). Vaikka SIRS on useimmiten ohimenevä, se voi voimistua ja johtaa useiden sisäelinten vajaatoimintaan ja kuolemaan, varsinkin jos potilaalla on tyypin 2 diabetes. Leikkauksen jälkeisten plasman sytokiinipitoisuuksien nousulla on positiivinen ennustearvo AKI:n esiintymiselle ja kuolemanriskille.
NLRP3-tulehduksen pohjustus ja ECC:n jälkeinen tulehdusvaste:
Tuman transkriptiotekijöiden (NFkB) aiheuttaman aktivaation lisäksi tulehdusoireyhtymä voi kehittyä toissijaisesti moniproteiinialustojen, joita kutsutaan inflammasomeiksi, aktivoitumiseen.
NLRP3-inflammasomin aktivaatiota on tutkittu erityisesti ihmisillä, koska se liittyy useisiin kroonisiin tulehduspatologioihin, infektio- ja sydän-aineenvaihduntasairauksiin. Sen aktivaatio on yhdistelmä solunsisäisiä reseptoreja, kuten NOD-like reseptorityyppejä (NLR), ASC:n kaltaisia adapteriproteiineja ja pro kaspaasi-1:tä.
Tämä kokoonpano aktivoi tulehduksellisia kaspaaseja (erityisesti kaspaasi-1), jotka ovat vastuussa pro-interleukiinien IL-1β ja IL-18 pilkkomisesta kypsissä proinflammatorisissa sytokiineissä, jotka osallistuvat tulehdusvasteen järjestämiseen.
NLRP3-inflammasomin aktivoituminen edellyttää ennakkokäsittelyä, mikä mahdollistaa NLRP3:n ja prosytokiinien IL1β- ja IL18-ilmentymien lisääntymisen. Tämä esikäsittely on erityisen intensiivistä mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymisen yhteydessä. Seuraavaksi NLRP3-tulehduksen aktivoituminen voi olla toissijaista soluvaurioista, kuten NLRP3-reseptorien tunnistamista solu- ja mitokondriojätteistä (mukaan lukien mitokondrio-DNA) liittyvistä vaarasignaaleista. Siten preoperatiivinen mitokondrioiden toimintahäiriö ja sen postoperatiivinen ECC:n aiheuttama paheneminen ECC:n aiheuttaman IRI:n vuoksi edustaa voimakkaita signaaleja NLRP3-tulehdusaktivaatiosta.
Tutkimushypoteesi:
Oletuksena on, että NLRP3-tulehduksen esikäsittely ennen leikkausta mitokondrioiden toimintahäiriöllä on tekijä, joka suosii postoperatiivisen AKI:n esiintymistä ECC:llä tehdyn sydänleikkauksen jälkeen.
Tyypin 2 diabeetikoilla tutkijat uskovat, että ennen leikkausta mitokondrioiden toimintahäiriöt (mitokondrioiden hengityshäiriöt ja mitokondrioiden kalvojen hyperpermeabiliteetti) korostavat ECC:n aiheuttamaa IRI:n pahenemista.
Tämä lisää solujen ja mitokondrioiden jälkeistä vapautumista, jotka ylläpitävät NLRP3-tulehduksen aktivoitumista, pahentaen tulehdusvastetta ja edistäen AKI:n esiintymistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen ensisijainen tavoite:
Kuvaile yhteyttä preoperatiivisten mitokondrioiden toimintahäiriömerkkien ja AKI:n esiintymisen välillä postoperatiivisessa sydänkirurgiassa ECC:llä.
Tutkimuksen toissijainen tavoite:
Kuvaa preoperatiivisessa sydänkirurgiassa mitokondrioiden toimintahäiriön taso tyypin 2 diabeettisen tilan mukaan (tulehdusta edistävä tekijä).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Fort-de-France, Ranska, 97200
- CHU de Martinique
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Olla 18-85-vuotias,
- Potilaat, joille tehdään sepelvaltimon ohitusleikkaus, joka vaatii kehonulkoista verenkiertoa,
- tutkimuksesta on ilmoitettu,
- Puolustettuaan päätöstään olla vastustamatta hoidon aikana otettujen näytteiden ja lääketieteellisten tiedostojen tutkimusta,
- Potilaat, jotka kuuluvat sosiaaliturvajärjestelmään.
Poissulkemiskriteerit:
- raskaana oleva tai imettävä nainen,
- tyypin 1 diabeetikko,
- Kiireellinen sydänkirurgia,
- Läppien korvausleikkaus,
- Kliininen sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio EFVG <50 %.
- Läppäpatologia,
- Vasemman eteisen laajeneminen > 40 mm,
- Systolinen keuhkovaltimopaine > 40 mmHg,
- BNP (Brain natriuretic peptide) -taso> 100 ng/l,
- Eteisvärinä tai lepatus,
- Oikean sepelvaltimon ahtauma > 50 %
- Krooninen munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään suodatusnopeudella Glomerulaarinen GFR (GFR) alle 60 ml / min / 1,73 m2 arvioituna kreatiniinista yhtälöllä CKD-EPI (krooninen munuaistauti - epidemiologinen yhteistyö).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Potilaat, joiden ikä on 18-85 vuotta
18–85-vuotiaat sydänkirurgiapotilaat, jotka on ohjelmoitu ECC:tä vaativaan sepelvaltimon ohitusleikkaukseen.
|
Mitokondrioiden toimintaa tutkitaan sydänkudoksesta, joka on kerätty leikkauksen aikana, kun kirurgi asettaa ECC-kanyylit.
Potilaan oikean eteisen korvanleikkauksesta saadut fragmentit luokitellaan uudelleen näytejäännöksiksi, ja kirurgi käyttää niitä välittömästi mitokondriohengityksen mittaamiseen (hapenkulutuksen mittaaminen hapettamalla ja ulkoisen mitokondriokalvon läpäisevyystesti lisäämällä sytokromia C happikammiossa).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuvaile korrelaatiota preoperatiivisten mitokondrioiden toimintahäiriömarkkerien ja AKI:n esiintymisen välillä postoperatiivisessa sydänkirurgiassa ECC:llä.
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Leikkauksen jälkeisen AKI:n puhkeamisen esiintymistiheys, joka on määritelty KDIGO-kriteerien mukaisesti preoperatiivisen mitokondrioiden toimintahäiriön mukaan (mitokondrioiden hapenkulutus ennen leikkausta ja ulkoisen mitokondriokalvon läpäisevyys sytokromi CytC:ssä sydänkudoksessa). AKI:n diagnosoinnissa käytetään KDIGO-kriteerejä, jotka määritellään plasman kreatiniinin nousuksi ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/l) 48 tunnin aikana (tai yli 1,5–1,9-kertaiseksi lähtötasoon verrattuna) ja virtsan erittymisenä < 0,5 ml/kg/h viimeisten 6-12 tunnin aikana. |
15 kuukautta
|
|
Kuvaile korrelaatiota preoperatiivisten mitokondrioiden toimintahäiriömarkkerien ja AKI:n esiintymisen välillä postoperatiivisessa sydänkirurgiassa ECC:llä.
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Mitokondrioiden hengityksen mittaamiseen ja mitokondrion ulkokalvon läpäisevyystestin suorittamiseen käytetään korkearesoluutioista oksigrafia, joka pystyy havaitsemaan mitokondrioiden hengitystasot muutaman milligramman näytteistä (O2k, Oroboros, Innsbruck, Itävalta).
Hapenkulutusvirtaukset ilmaistaan pmolina O2*s-1*mg-1 kuivaa kudosta.
|
15 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuvaa preoperatiivisessa sydänkirurgiassa mitokondrioiden toimintahäiriön taso tyypin 2 diabeettisen tilan mukaan (tulehdusta edistävä tekijä).
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Diabetes diagnosoidaan, jos paastoveren glukoosi (8 tuntia) on 1,26 g/l (7,0 mmol/l) tai suurempi kahdesti tai yhtä suuri tai suurempi kuin 2 g/l mihin tahansa aikaan vuorokaudesta. Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) mittaus auttaa selvittämään glykeemisen tasapainon kahdesta kolmeen kuukautta ennen potilaan ottamista. Diabetes katsotaan tasapainoiseksi, jos HbA1c-taso on 6-8 %. |
15 kuukautta
|
|
Kuvaa preoperatiivisessa sydänkirurgiassa mitokondrioiden toimintahäiriön taso tyypin 2 diabeettisen tilan mukaan (tulehdusta edistävä tekijä).
Aikaikkuna: 15 kuukautta
|
Mitokondrioiden hengityksen mittaamiseen ja mitokondrion ulkokalvon läpäisevyystestin suorittamiseen käytetään korkearesoluutioista oksigrafia, joka pystyy havaitsemaan mitokondrioiden hengitystasot muutaman milligramman näytteistä (O2k, Oroboros, Innsbruck, Itävalta).
Hapenkulutusvirtaukset ilmaistaan pmolina O2*s-1*mg-1 kuivaa kudosta.
|
15 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojohtaja: Rémi NEVIERE, PhD, CHU de Martinique
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Zakkar M, Ascione R, James AF, Angelini GD, Suleiman MS. Inflammation, oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery. Pharmacol Ther. 2015 Oct;154:13-20. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.009. Epub 2015 Jun 24.
- Corral-Velez V, Lopez-Delgado JC, Betancur-Zambrano NL, Lopez-Sune N, Rojas-Lora M, Torrado H, Ballus J. The inflammatory response in cardiac surgery: an overview of the pathophysiology and clinical implications. Inflamm Allergy Drug Targets. 2015;13(6):367-70. doi: 10.2174/1871528114666150529120801.
- Hoste EAJ, Vandenberghe W. Epidemiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):299-303. doi: 10.1016/j.bpa.2017.11.001. Epub 2017 Nov 8.
- Wang Y, Bellomo R. Cardiac surgery-associated acute kidney injury: risk factors, pathophysiology and treatment. Nat Rev Nephrol. 2017 Nov;13(11):697-711. doi: 10.1038/nrneph.2017.119. Epub 2017 Sep 4.
- Patel SS, Palant CE, Mahajan V, Chawla LS. Sequelae of AKI. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):415-425. doi: 10.1016/j.bpa.2017.08.004. Epub 2017 Sep 6.
- O'Neal JB, Shaw AD, Billings FT 4th. Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions. Crit Care. 2016 Jul 4;20(1):187. doi: 10.1186/s13054-016-1352-z.
- Ortega-Loubon C, Fernandez-Molina M, Carrascal-Hinojal Y, Fulquet-Carreras E. Cardiac surgery-associated acute kidney injury. Ann Card Anaesth. 2016 Oct-Dec;19(4):687-698. doi: 10.4103/0971-9784.191578.
- Rheinheimer J, de Souza BM, Cardoso NS, Bauer AC, Crispim D. Current role of the NLRP3 inflammasome on obesity and insulin resistance: A systematic review. Metabolism. 2017 Sep;74:1-9. doi: 10.1016/j.metabol.2017.06.002. Epub 2017 Jun 11.
- Prochnicki T, Latz E. Inflammasomes on the Crossroads of Innate Immune Recognition and Metabolic Control. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):71-93. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.018.
- Feldman N, Rotter-Maskowitz A, Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res Rev. 2015 Nov;24(Pt A):29-39. doi: 10.1016/j.arr.2015.01.003. Epub 2015 Jan 29.
- Traba J, Sack MN. The role of caloric load and mitochondrial homeostasis in the regulation of the NLRP3 inflammasome. Cell Mol Life Sci. 2017 May;74(10):1777-1791. doi: 10.1007/s00018-016-2431-7. Epub 2016 Dec 10.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 18_RIPH3-24
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .