Rôle du dysfonctionnement mitochondrial dans la survenue d'une lésion rénale aiguë (IRA) en chirurgie cardiaque postopératoire (MIT-CEC)

Chirurgie cardiaque et insuffisance rénale aiguë (IRA) post-opératoire :

L'IRA est une complication fréquente des suites immédiates d'une chirurgie cardiaque avec une incidence variant de 5 à 40 %. Les critères KDIGO (Kidney Disease : Improving Global Outcomes) sont utilisés pour définir l'IRA en chirurgie cardiaque en raison de leur valeur pronostique validée dans cette population de patients. La survenue d'une IRA postopératoire, même de faible gravité, s'accompagne d'une augmentation significative de la durée d'hospitalisation et de la mortalité. Les facteurs de risque d'IRA en chirurgie cardiaque sont liés aux conditions cliniques précaires du patient avant l'intervention, au contexte chirurgical complexe, aux gestes chirurgicaux notamment la durée de la circulation extracorporelle (CEC) supérieure à 120 min et la survenue d'un malaise postopératoire insuffisance circulatoire.

AKI et réponse inflammatoire :

Les mécanismes impliqués dans l'IRA postopératoire en chirurgie cardiaque sont le faible débit cardiaque, les lésions d'ischémie-reperfusion (IRI), l'hémolyse intravasculaire mécanique, l'hypothermie et l'activation du système neuroendocrinien par l'ECC.

De plus, l'ECC déclenche une réponse inflammatoire secondaire au contact du sang avec le circuit et les membranes de l'ECC. La stimulation secondaire des cellules immunocompétentes accompagne la sécrétion de nombreuses cytokines et médiateurs pro-inflammatoires via l'activation de facteurs de transcription nucléaire comme le facteur NFκB.

Sur les 50 000 CEC réalisés par an en France, environ 25 % des patients développent un Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SRIS). Bien que le plus souvent transitoire, le SIRS peut s'intensifier et conduire à une défaillance multiviscérale et au décès, surtout si le patient présente des antécédents médicaux de diabète de type 2. L'augmentation des taux plasmatiques postopératoires de cytokines a une valeur prédictive positive sur la survenue d'IRA et le risque de décès.

Amorçage de l'inflammasome NLRP3 et réponse inflammatoire post-ECC :

Outre l'activation par les facteurs de transcription nucléaire (NFκB), le syndrome inflammatoire peut se développer secondairement à l'activation de plateformes multi-protéiques, appelées inflammasomes.

L'activation de l'inflammasome NLRP3 a été particulièrement étudiée chez l'homme en raison de son association avec de multiples pathologies inflammatoires chroniques, maladies infectieuses et cardio-métaboliques. Son activation est la combinaison de récepteurs intracellulaires comme les récepteurs de type NOD (NLR), les protéines adaptatrices de type ASC et la pro caspase-1.

Cet assemblage active des caspases inflammatoires (caspase-1 notamment) responsables du clivage des pro-interleukines IL-1β et IL-18 en cytokines pro-inflammatoires matures qui participent à l'orchestration de la réponse inflammatoire.

L'activation de l'inflammasome NLRP3 nécessite un amorçage préalable qui permet d'augmenter l'expression de NLRP3 et des pro-cytokines IL1β et IL18. Cet amorçage est particulièrement intense en présence d'un dysfonctionnement mitochondrial et d'une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ensuite, l'activation de l'inflammasome NLRP3 peut être secondaire à la présence de signaux de danger provenant de dommages cellulaires, tels que des débris cellulaires et mitochondriaux (dont l'ADN mitochondrial) reconnus par les récepteurs NLRP3. Ainsi, la dysfonction mitochondriale préopératoire et son aggravation postopératoire par l'ECC due à l'IRI induite par l'ECC représentent des signaux puissants de l'activation de l'inflammasome NLRP3.

Hypothèse de recherche:

L'hypothèse est que l'amorçage préopératoire de l'inflammasome NLRP3 par un dysfonctionnement mitochondrial préopératoire est un facteur favorisant la survenue d'IRA postopératoire après chirurgie cardiaque avec ECC.

Pour les patients diabétiques de type 2, les investigateurs pensent que le dysfonctionnement mitochondrial préopératoire (anomalies de la respiration mitochondriale et hyperperméabilité des membranes mitochondriales) est accentué en aggravant l'IRI induit par l'ECC.

Cela augmente la libération postopératoire de cellules et de débris mitochondriaux qui maintiennent l'activation de l'inflammasome NLRP3, exacerbant la réponse inflammatoire et favorisant la survenue d'IRA.