Papel de la disfunción mitocondrial en la aparición de daño renal agudo (IRA) en el postoperatorio de cirugía cardiaca (MIT-CEC)
Papel de la disfunción mitocondrial en la aparición de lesión renal aguda (IRA) en el postoperatorio de cirugía cardiaca
Cirugía Cardiaca e Insuficiencia Renal Aguda (AKI) post Cirugía:
El IRA es una complicación frecuente en el postoperatorio inmediato de cirugía cardiaca con una incidencia que varía del 5 al 40%. Los criterios KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) se utilizan para definir el DRA en cirugía cardíaca debido a su valor pronóstico validado en esta población de pacientes. La aparición de un IRA posoperatorio, incluso de baja gravedad, se acompaña de un aumento significativo de la duración de la hospitalización y la mortalidad. Los factores de riesgo de FRA en cirugía cardiaca están relacionados con las precarias condiciones clínicas del paciente antes de la cirugía, con el complejo contexto quirúrgico, con los procedimientos quirúrgicos particularmente con la duración de la circulación extracorpórea (CEC) mayor a 120 min y la ocurrencia de un postoperatorio. insuficiencia circulatoria.
LRA y respuesta inflamatoria:
Los mecanismos involucrados en el FRA posoperatorio en cirugía cardiaca son el bajo gasto cardiaco, la lesión por isquemia-reperfusión (IRI), la hemólisis intravascular mecánica, la hipotermia y la activación del sistema neuroendocrino por parte del ECC.
Además, ECC desencadena una respuesta inflamatoria secundaria al contacto de la sangre con el circuito y las membranas de ECC. La estimulación secundaria de células inmunocompetentes acompaña la secreción de muchas citocinas y mediadores proinflamatorios a través de la activación de factores de transcripción nuclear como el factor NFκB.
De las 50 000 ECC realizadas por año en Francia, alrededor del 25% de los pacientes desarrollan un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS). Aunque la mayoría de las veces es transitorio, el SIRS puede intensificarse y conducir a una falla multivisceral y a la muerte, especialmente si el paciente presenta antecedentes médicos de diabetes tipo 2. El aumento de los niveles de citocinas plasmáticas posoperatorias tiene un valor predictivo positivo sobre la aparición de LRA y el riesgo de muerte.
Cebado del inflamasoma NLRP3 y respuesta inflamatoria posterior a la ECC:
Además de la activación por factores de transcripción nuclear (NFκB), el síndrome inflamatorio puede desarrollarse secundariamente a la activación de plataformas multiproteicas, llamadas inflamasomas.
La activación del inflamasoma NLRP3 ha sido particularmente estudiada en humanos debido a su asociación con múltiples patologías inflamatorias crónicas, enfermedades infecciosas y cardiometabólicas. Su activación es la combinación de receptores intracelulares tipo NOD-like receptors (NLR), proteínas adaptadoras tipo ASC y pro caspasa-1.
Este ensamblaje activa las caspasas inflamatorias (caspasa-1, en particular) responsables de la escisión de las prointerleucinas IL-1β e IL-18 en citocinas proinflamatorias maduras que participan en la orquestación de la respuesta inflamatoria.
La activación del inflamasoma NLRP3 requiere un cebado previo que permite aumentar las expresiones de NLRP3 y procitocinas IL1β e IL18. Este cebado es particularmente intenso en presencia de una disfunción mitocondrial y de un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS). Luego, la activación del inflamasoma NLRP3 puede ser secundaria a la presencia de señales de peligro de daños celulares, como desechos celulares y mitocondriales (incluido el ADN mitocondrial) reconocidos por los receptores NLRP3. Por lo tanto, la disfunción mitocondrial preoperatoria y su agravamiento postoperatorio por ECC debido a IRI inducida por ECC representa señales poderosas de la activación del inflamasoma NLRP3.
Hipótesis de la investigación:
La hipótesis es que el cebado preoperatorio del inflamasoma NLRP3 por una disfunción mitocondrial preoperatoria es un factor que favorece la aparición de LRA postoperatoria tras cirugía cardiaca con CEC.
Para los pacientes diabéticos tipo 2, los investigadores creen que la disfunción mitocondrial preoperatoria (anomalías de la respiración mitocondrial e hiperpermeabilidad de las membranas mitocondriales) se acentúa empeorando el IRI inducido por el ECC.
Esto aumenta la liberación postoperatoria de células y restos mitocondriales que mantienen la activación del inflamasoma NLRP3, exacerbando la respuesta inflamatoria y favoreciendo la aparición de LRA.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo principal de la investigación:
Describir la asociación entre los marcadores preoperatorios de disfunción mitocondrial y la aparición de LRA en el postoperatorio de cirugía cardiaca con CEC.
Objetivo secundario de la investigación:
Describir, en el preoperatorio de cirugía cardiaca, el nivel de disfunción mitocondrial según el estado diabético tipo 2 (factor promotor de la inflamación).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Fort-de-France, Francia, 97200
- CHU de Martinique
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tener entre 18 y 85 años,
- Pacientes sometidos a injerto de derivación de arteria coronaria que requieren circulación extracorpórea,
- Han sido informados de la investigación,
- Habiendo defendido su decisión de no oposición a la investigación sobre muestras tomadas durante el tratamiento y sobre los datos del expediente médico,
- Pacientes afiliados a un régimen de seguridad social.
Criterio de exclusión:
- Mujer embarazada o lactante,
- diabético tipo 1,
- Cirugía cardiaca de emergencia,
- Cirugía de reemplazo valvular,
- Insuficiencia cardíaca clínica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo EFVG <50%,
- patología valvular,
- Dilatación atrial izquierda > 40 mm,
- Presión arterial pulmonar sistólica > 40 mmHg,
- Nivel de BNP (péptido natriurético cerebral) > 100 ng/L,
- Fibrilación o aleteo auricular,
- Estenosis coronaria derecha > 50%,
- Insuficiencia renal crónica definida por una tasa de filtración glomerular TFG (TFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 estimada a partir de la creatinina mediante la ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes de 18 a 85 años
Pacientes de cirugía cardiaca de 18 a 85 años, programados para revascularización coronaria que requieran CEC.
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La función mitocondrial se estudiará en tejido cardíaco recolectado intraoperatoriamente en el momento en que el cirujano coloca las cánulas de ECC.
Los fragmentos de disección de aurícula de la aurícula derecha del paciente serán recalificados como residuos de muestra, y serán utilizados inmediatamente por el cirujano para medir la respiración mitocondrial (medición del consumo de oxígeno por oxigenación y prueba de permeabilidad de la membrana mitocondrial externa por adición de citocromo C en la cámara de oxígeno).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Describir la correlación entre los marcadores preoperatorios de disfunción mitocondrial y la aparición de LRA en el postoperatorio de cirugía cardiaca con CEC.
Periodo de tiempo: 15 meses
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Frecuencia de aparición postoperatoria de un FRA definido según los criterios KDIGO según la disfunción mitocondrial preoperatoria (niveles preoperatorios de consumo de oxígeno por parte de las mitocondrias y permeabilidad de la membrana mitocondrial externa en el Citocromo CytC en el tejido cardiaco). Se utilizarán los criterios KDIGO para el diagnóstico de LRA, definida como un aumento de la creatinina plasmática ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/l) en las 48 horas (o un aumento de más de 1,5 a 1,9 veces el basal) y diuresis < 0,5 ml/kg/h en las últimas 6 a 12 horas. |
15 meses
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Describir la correlación entre los marcadores preoperatorios de disfunción mitocondrial y la aparición de LRA en el postoperatorio de cirugía cardiaca con CEC.
Periodo de tiempo: 15 meses
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Para medir la respiración mitocondrial y realizar la prueba de permeabilidad de la membrana externa mitocondrial, se utilizará un oxímetro de alta resolución que puede detectar niveles de respiración mitocondrial en muestras de pocos miligramos (O2k, Oroboros, Innsbruck, Austria).
Los flujos de consumo de oxígeno se expresarán en pmol O2*s-1*mg-1 de tejido seco.
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15 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Describir, en el preoperatorio de cirugía cardiaca, el nivel de disfunción mitocondrial según el estado diabético tipo 2 (factor promotor de la inflamación).
Periodo de tiempo: 15 meses
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Se diagnosticará diabetes si la glucemia en ayunas (8 horas) es igual o superior a 1,26 g/l (7,0 mmol/l) el doble o igual o superior a 2 g/l en cualquier momento del día. Una medición de hemoglobina glucosilada (HbA1c) ayudará a conocer el balance glucémico de dos a tres meses antes de la inclusión del paciente. Se considerará diabetes equilibrada si el nivel de HbA1c está entre el 6 y el 8%. |
15 meses
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Describir, en el preoperatorio de cirugía cardiaca, el nivel de disfunción mitocondrial según el estado diabético tipo 2 (factor promotor de la inflamación).
Periodo de tiempo: 15 meses
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Para medir la respiración mitocondrial y realizar la prueba de permeabilidad de la membrana externa mitocondrial, se utilizará un oxímetro de alta resolución que puede detectar niveles de respiración mitocondrial en muestras de pocos miligramos (O2k, Oroboros, Innsbruck, Austria).
Los flujos de consumo de oxígeno se expresarán en pmol O2*s-1*mg-1 de tejido seco.
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15 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Rémi NEVIERE, PhD, CHU de Martinique
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Corral-Velez V, Lopez-Delgado JC, Betancur-Zambrano NL, Lopez-Sune N, Rojas-Lora M, Torrado H, Ballus J. The inflammatory response in cardiac surgery: an overview of the pathophysiology and clinical implications. Inflamm Allergy Drug Targets. 2015;13(6):367-70. doi: 10.2174/1871528114666150529120801.
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- Feldman N, Rotter-Maskowitz A, Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res Rev. 2015 Nov;24(Pt A):29-39. doi: 10.1016/j.arr.2015.01.003. Epub 2015 Jan 29.
- Traba J, Sack MN. The role of caloric load and mitochondrial homeostasis in the regulation of the NLRP3 inflammasome. Cell Mol Life Sci. 2017 May;74(10):1777-1791. doi: 10.1007/s00018-016-2431-7. Epub 2016 Dec 10.
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- 18_RIPH3-24
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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