Роль митохондриальной дисфункции в возникновении острого повреждения почек (ОПП) в послеоперационной кардиохирургии (MIT-CEC)

Кардиохирургия и острая почечная недостаточность (ОПН) после операции:

ОПП является частым осложнением сразу после операции на сердце с частотой от 5 до 40%. Критерии KDIGO (Заболевание почек: улучшение общих результатов) используются для определения ОПП в кардиохирургии из-за их подтвержденной прогностической ценности в этой популяции пациентов. Возникновение послеоперационного ОПП, даже легкой степени тяжести, сопровождается значительным увеличением сроков госпитализации и летальности. Факторы риска ОПП в кардиохирургии связаны с тяжелым клиническим состоянием пациента перед операцией, со сложным хирургическим контекстом, с хирургическими вмешательствами, особенно с продолжительностью экстракорпорального кровообращения (ЭКК) более 120 мин и возникновением послеоперационного недостаточность кровообращения.

ОПП и воспалительная реакция:

Механизмами развития послеоперационного ОПП в кардиохирургии являются низкий сердечный выброс, ишемическое реперфузионное повреждение (ИРИ), механический внутрисосудистый гемолиз, гипотермия и активация нейроэндокринной системы посредством ЭСС.

Кроме того, ECC запускает вторичную воспалительную реакцию на контакт крови с цепью ECC и мембранами. Вторичная стимуляция иммунокомпетентных клеток сопровождается секрецией многих цитокинов и провоспалительных медиаторов посредством активации ядерных транскрипционных факторов, таких как фактор NFκB.

Из 50 000 неотложных кардиохирургических операций, проводимых во Франции в год, примерно у 25% пациентов развивается синдром системного воспалительного ответа (SIRS). Хотя чаще всего транзиторный, SIRS может усиливаться и приводить к поливисцеральной недостаточности и смерти, особенно если у пациента в анамнезе диабет 2 типа. Повышение послеоперационного уровня цитокинов плазмы имеет положительное прогностическое значение в отношении возникновения ОПП и риска смерти.

Примирование инфламмасомы NLRP3 и воспалительная реакция после ECC:

Помимо активации ядерными транскрипционными факторами (NFκB), воспалительный синдром может развиваться вторично по отношению к активации мультибелковых платформ, называемых инфламмасомами.

Активация инфламмасомы NLRP3 была особенно изучена у людей из-за ее связи с множественными хроническими воспалительными патологиями, инфекционными и кардиометаболическими заболеваниями. Его активация представляет собой комбинацию внутриклеточных рецепторов, таких как NOD-подобные рецепторы (NLR), ASC-подобные адапторные белки и прокаспаза-1.

Эта сборка активирует воспалительные каспазы (в частности, каспазу-1), ответственные за расщепление про-интерлейкинов IL-1β и IL-18 в зрелых провоспалительных цитокинах, которые участвуют в оркестровке воспалительной реакции.

Активация инфламмасомы NLRP3 требует предварительного праймирования, что позволяет увеличить экспрессию NLRP3 и процитокинов IL1β и IL18. Этот прайминг особенно интенсивен при наличии митохондриальной дисфункции и увеличении количества активных форм кислорода (АФК). Кроме того, активация инфламмасомы NLRP3 может быть вторичной по отношению к присутствию сигналов опасности от клеточных повреждений, таких как клеточный и митохондриальный дебрис (включая митохондриальную ДНК), распознаваемый рецепторами NLRP3. Таким образом, предоперационная митохондриальная дисфункция и ее послеоперационное усугубление ECC из-за IRI, индуцированной ECC, представляют собой мощные сигналы активации инфламмасомы NLRP3.

Гипотеза исследования:

Гипотеза состоит в том, что предоперационное праймирование инфламмасомы NLRP3 предоперационной митохондриальной дисфункцией является фактором, способствующим возникновению послеоперационного ОПП после операции на сердце с ЭХР.

Для пациентов с диабетом 2 типа исследователи считают, что предоперационная митохондриальная дисфункция (аномалии митохондриального дыхания и гиперпроницаемость митохондриальных мембран) усугубляется ухудшением ИРИ, вызванной ECC.

Это увеличивает послеоперационное высвобождение клеток и митохондриального дебриса, которые поддерживают активацию инфламмасомы NLRP3, усугубляя воспалительную реакцию и способствуя возникновению ОПП.