Papel da Disfunção Mitocondrial na Ocorrência de Lesão Renal Aguda (LRA) no Pós-operatório de Cirurgia Cardíaca (MIT-CEC)
Papel da Disfunção Mitocondrial na Ocorrência de Injúria Renal Aguda (LRA) no Pós-operatório de Cirurgia Cardíaca
Cirurgia Cardíaca e Insuficiência Renal Aguda (LRA) após a Cirurgia:
LRA é uma complicação frequente no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca com incidência variando de 5 a 40%. Os critérios KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) são usados para definir a LRA em cirurgia cardíaca devido ao seu valor prognóstico validado nessa população de pacientes. A ocorrência de LRA pós-operatória, mesmo de baixa gravidade, é acompanhada de aumento significativo no tempo de internação e na mortalidade. Os fatores de risco de LRA em cirurgia cardíaca estão relacionados às condições clínicas precárias do paciente antes da cirurgia, ao contexto cirúrgico complexo, aos procedimentos cirúrgicos, principalmente ao tempo de circulação extracorpórea (CEC) superior a 120 min e à ocorrência de insuficiência circulatória.
LRA e resposta inflamatória:
Os mecanismos envolvidos na LRA no pós-operatório de cirurgia cardíaca são baixo débito cardíaco, lesão de isquemia e reperfusão (LIR), hemólise intravascular mecânica, hipotermia e ativação do sistema neuroendócrino pela CEC.
Além disso, a CEC desencadeia uma resposta inflamatória secundária ao contato do sangue com o circuito e as membranas da CEC. A estimulação secundária de células imunocompetentes acompanha a secreção de muitas citocinas e mediadores pró-inflamatórios por meio da ativação de fatores de transcrição nuclear como o fator NFκB.
Das 50.000 CEC realizadas por ano na França, cerca de 25% dos pacientes desenvolvem uma Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS). Embora na maioria das vezes transitória, a SIRS pode se intensificar e levar à falência multivisceral e à morte, principalmente se o paciente apresentar histórico médico de diabetes tipo 2. O aumento dos níveis de citocinas plasmáticas no pós-operatório tem valor preditivo positivo sobre a ocorrência de LRA e risco de morte.
Priming do inflamassoma NLRP3 e resposta inflamatória pós-ECC:
Além da ativação por fatores de transcrição nuclear (NFκB), a síndrome inflamatória pode se desenvolver secundariamente à ativação de plataformas multiproteicas, denominadas inflamassomas.
A ativação do inflamassoma NLRP3 tem sido particularmente estudada em humanos devido à sua associação com múltiplas patologias inflamatórias crónicas, doenças infeciosas e cardiometabólicas. Sua ativação é a combinação de receptores intracelulares do tipo NOD-like receptors (NLR), proteínas adaptadoras ASC-like e pró-caspase-1.
Essa montagem ativa caspases inflamatórias (caspase-1, em particular) responsáveis pela clivagem das pró-interleucinas IL-1β e IL-18 em citocinas pró-inflamatórias maduras que participam da orquestração da resposta inflamatória.
A ativação do inflamassoma NLRP3 requer priming prévio que permite o aumento da expressão de NLRP3 e pró-citocinas IL1β e IL18. Este priming é particularmente intenso na presença de disfunção mitocondrial e de aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em seguida, a ativação do inflamassoma NLRP3 pode ser secundária à presença de sinais de perigo de danos celulares, como detritos celulares e mitocondriais (incluindo DNA mitocondrial) reconhecidos pelos receptores NLRP3. Assim, a disfunção mitocondrial pré-operatória e seu agravamento pós-operatório por ECC devido à IRI induzida por ECC representam sinais poderosos da ativação do inflamassoma NLRP3.
Pesquisar hipóteses:
A hipótese é que o priming pré-operatório do inflamassoma NLRP3 por uma disfunção mitocondrial pré-operatória é um fator que favorece a ocorrência de LRA pós-operatória após cirurgia cardíaca com CEC.
Para pacientes diabéticos tipo 2, os pesquisadores acreditam que a disfunção mitocondrial pré-operatória (anormalidades da respiração mitocondrial e hiperpermeabilidade das membranas mitocondriais) é acentuada piorando a IRI induzida pela ECC.
Isso aumenta a liberação pós-operatória de células e restos mitocondriais que mantêm a ativação do inflamassoma NLRP3, exacerbando a resposta inflamatória e favorecendo a ocorrência de LRA.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo principal da pesquisa:
Descrever a associação entre marcadores de disfunção mitocondrial pré-operatória e a ocorrência de LRA em pós-operatório de cirurgia cardíaca com CEC.
Objetivo secundário da pesquisa:
Descrever, no pré-operatório de cirurgia cardíaca, o grau de disfunção mitocondrial de acordo com o estado diabético tipo 2 (fator promotor de inflamação).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Fort-de-France, França, 97200
- CHU de Martinique
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Ter entre 18 e 85 anos,
- Pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio que necessitem de circulação extracorpórea,
- Ter sido informado da pesquisa,
- Tendo defendido sua decisão de não oposição à pesquisa em amostras colhidas durante o tratamento e nos dados do prontuário,
- Doentes inscritos num regime de segurança social.
Critério de exclusão:
- Mulher grávida ou amamentando,
- diabético tipo 1,
- Cirurgia cardíaca de emergência,
- Cirurgia de substituição valvular,
- Insuficiência cardíaca clínica ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo EFVG <50%,
- patologia valvular,
- Dilatação atrial esquerda > 40 mm,
- Pressão arterial pulmonar sistólica > 40 mmHg,
- Nível de BNP (peptídeo natriurético cerebral)> 100 ng / L,
- Fibrilação ou flutter atrial,
- Estenose coronária direita > 50%,
- Insuficiência renal crônica definida por uma taxa de filtração GFR glomerular (GFR) inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 estimada a partir da creatinina pela equação CKD-EPI (Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Pacientes de 18 a 85 anos
Pacientes de cirurgia cardíaca com idade entre 18 e 85 anos, programados para cirurgia de revascularização do miocárdio com necessidade de CEC.
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A função mitocondrial será estudada em tecido cardíaco coletado no intraoperatório no momento da colocação das cânulas de CEC pelo cirurgião.
Fragmentos da dissecção auricular do átrio direito do paciente serão requalificados como resíduos amostrais, e serão utilizados imediatamente pelo cirurgião para mensuração da respiração mitocondrial (medida do consumo de oxigênio pela oxigenação e teste de permeabilidade da membrana mitocondrial externa pela adição de citocromo C na câmara de oxigênio).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Descrever a correlação entre os marcadores de disfunção mitocondrial no pré-operatório e a ocorrência de LRA no pós-operatório de cirurgia cardíaca com CEC.
Prazo: 15 meses
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Frequência de aparecimento pós-operatório de uma IRA definida de acordo com os critérios KDIGO de acordo com a disfunção mitocondrial pré-operatória (níveis pré-operatórios de consumo de oxigênio pela mitocôndria e permeabilidade da membrana mitocondrial externa no citocromo CytC no tecido cardíaco. Os critérios KDIGO serão usados para o diagnóstico de LRA, definida como aumento da creatinina plasmática ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/l) nas 48 horas (ou aumento de mais de 1,5 a 1,9 vezes o valor basal) e débito urinário < 0,5 ml/kg/h nas últimas 6 a 12 horas. |
15 meses
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Descrever a correlação entre os marcadores de disfunção mitocondrial no pré-operatório e a ocorrência de LRA no pós-operatório de cirurgia cardíaca com CEC.
Prazo: 15 meses
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Para medir a respiração mitocondrial e realizar o teste de permeabilidade da membrana externa mitocondrial, será utilizado um oxígrafo de alta resolução capaz de detectar níveis de respiração mitocondrial em amostras de poucos miligramas (O2k, Oroboros, Innsbruck, Áustria).
Os fluxos de consumo de oxigênio serão expressos em pmol O2*s-1*mg-1 de tecido seco.
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15 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Descrever, no pré-operatório de cirurgia cardíaca, o grau de disfunção mitocondrial de acordo com o estado diabético tipo 2 (fator promotor de inflamação).
Prazo: 15 meses
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O diabetes será diagnosticado se a glicemia de jejum (8 horas) for igual ou superior a 1,26 g/l (7,0 mmol/l) duas vezes ou igual ou superior a 2 g/l a qualquer hora do dia. A dosagem de hemoglobina glicada (HbA1c) ajudará a conhecer o balanço glicêmico de dois a três meses antes da inclusão do paciente. O diabetes será considerado equilibrado se o nível de HbA1c estiver entre 6 e 8%. |
15 meses
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Descrever, no pré-operatório de cirurgia cardíaca, o grau de disfunção mitocondrial de acordo com o estado diabético tipo 2 (fator promotor de inflamação).
Prazo: 15 meses
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Para medir a respiração mitocondrial e realizar o teste de permeabilidade da membrana externa mitocondrial, será utilizado um oxígrafo de alta resolução capaz de detectar níveis de respiração mitocondrial em amostras de poucos miligramas (O2k, Oroboros, Innsbruck, Áustria).
Os fluxos de consumo de oxigênio serão expressos em pmol O2*s-1*mg-1 de tecido seco.
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15 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Rémi NEVIERE, PhD, CHU de Martinique
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Zakkar M, Ascione R, James AF, Angelini GD, Suleiman MS. Inflammation, oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery. Pharmacol Ther. 2015 Oct;154:13-20. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.009. Epub 2015 Jun 24.
- Corral-Velez V, Lopez-Delgado JC, Betancur-Zambrano NL, Lopez-Sune N, Rojas-Lora M, Torrado H, Ballus J. The inflammatory response in cardiac surgery: an overview of the pathophysiology and clinical implications. Inflamm Allergy Drug Targets. 2015;13(6):367-70. doi: 10.2174/1871528114666150529120801.
- Hoste EAJ, Vandenberghe W. Epidemiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):299-303. doi: 10.1016/j.bpa.2017.11.001. Epub 2017 Nov 8.
- Wang Y, Bellomo R. Cardiac surgery-associated acute kidney injury: risk factors, pathophysiology and treatment. Nat Rev Nephrol. 2017 Nov;13(11):697-711. doi: 10.1038/nrneph.2017.119. Epub 2017 Sep 4.
- Patel SS, Palant CE, Mahajan V, Chawla LS. Sequelae of AKI. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017 Sep;31(3):415-425. doi: 10.1016/j.bpa.2017.08.004. Epub 2017 Sep 6.
- O'Neal JB, Shaw AD, Billings FT 4th. Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions. Crit Care. 2016 Jul 4;20(1):187. doi: 10.1186/s13054-016-1352-z.
- Ortega-Loubon C, Fernandez-Molina M, Carrascal-Hinojal Y, Fulquet-Carreras E. Cardiac surgery-associated acute kidney injury. Ann Card Anaesth. 2016 Oct-Dec;19(4):687-698. doi: 10.4103/0971-9784.191578.
- Rheinheimer J, de Souza BM, Cardoso NS, Bauer AC, Crispim D. Current role of the NLRP3 inflammasome on obesity and insulin resistance: A systematic review. Metabolism. 2017 Sep;74:1-9. doi: 10.1016/j.metabol.2017.06.002. Epub 2017 Jun 11.
- Prochnicki T, Latz E. Inflammasomes on the Crossroads of Innate Immune Recognition and Metabolic Control. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):71-93. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.018.
- Feldman N, Rotter-Maskowitz A, Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res Rev. 2015 Nov;24(Pt A):29-39. doi: 10.1016/j.arr.2015.01.003. Epub 2015 Jan 29.
- Traba J, Sack MN. The role of caloric load and mitochondrial homeostasis in the regulation of the NLRP3 inflammasome. Cell Mol Life Sci. 2017 May;74(10):1777-1791. doi: 10.1007/s00018-016-2431-7. Epub 2016 Dec 10.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
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Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
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- 18_RIPH3-24
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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