新たに診断された I～IIIC 期のトリプルネガティブまたは HER2+ 乳がんにおけるパルサクリシブ (LCCC1820)
新たに診断されたステージ I ～ IIIC のトリプルネガティブまたは HER2 陽性乳がんの被験者におけるパルサクリシブの機会研究
この調査研究の目的は、参加者の乳がんの種類に影響を与える抗がん剤パルサクリシブの最低用量を見つけることです。 研究者は、パルサクリシブが免疫系にどのように影響するかを調べています。 彼らは、免疫系ががん細胞を見つけて戦うのを助けるかどうか、またどのように助けるかを知りたがっています.
パルサクリシブは、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ δ (PI3K) と呼ばれるタンパク質の作用を制限する経口薬です。 PI3K を制限することにより、パルサクリシブは、免疫細胞の機能を妨げる特定の細胞をブロックできます。 その結果、体の免疫系が腫瘍と戦うのを助けるかもしれません。 パルサクリシブは、さまざまな種類のがんを治療するためのいくつかの臨床試験で研究されています。 パルサクリシブは、がんの治療薬として FDA によってまだ承認されていません。
研究によると、抗がん剤にさらされたときにがんがどのように作用するかを調べる良い方法は、術前のウィンドウスタディです。 このタイプの研究では、治療前に組織と血液が採取されます。 その後、被験者は手術の数週間前に治験薬を投与されます。 治療中に採血し、手術中に残った組織を採取します。 治療前後の組織と血液を比較すると、治験薬が腫瘍に及ぼした可能性のある効果が示されます。
研究によると、がん細胞の内部にある DNA と RNA (遺伝子コード) を見ると、がんは異なることが示されています。 DNA と RNA は、がん細胞の特徴だけでなく、人間の特徴 (目の色、身長、治療に対する反応など) を決定できる遺伝情報を持っています。 がんの遺伝子プロファイル (特に DNA および RNA) に応じて、パルサクリシブに対する反応が異なる場合があります。 この研究では、研究者は、治療を受ける前後に採取された組織と血液サンプルを研究することにより、参加者の腫瘍の遺伝子プロファイルを調べます。
調査の概要
詳細な説明
手術と治療:
被験者は、治療前の研究生検中に研究目的で組織を収集することに同意する必要があります, 研究に参加する前に、予定された手術または治療研究生検の終了. 予定された標準治療手術または生検研究の前に、被験者（投与コホートあたり n = 5）にパルサクリシブ（10、3.0、または 1.0 mg）を 14 日間連続して 1 日 1 回経口投与します。 コホートは用量別に順次登録されます。最初に最高用量のコホートが登録され、次に前のコホートの登録が完了した後に、次に最高用量の次のコホートが登録されます。
各用量レベルで、腫瘍内CD8 + T細胞/制御性T細胞比の50％増加または制御性T細胞の腫瘍内パーセンテージの50％減少のいずれかが5人中少なくとも3人の被験者で観察されるかどうかが決定されます。その用量レベル。 この基準が満たされる場合、次に高い線量レベルでの登録が開始されます。 この手順は、この基準が最低用量レベルで満たされるまで、または特定の用量レベルで基準が満たされない場合に繰り返されます。 後者の場合、次に高い用量レベルが「最小有効用量」として選択される。 前者の場合、最小用量レベルが最小有効用量として選択されます。 投与される用量は、リンパ腫患者に推奨されるパルサクリシブの治療用量レベル (すなわち、1 日 1 回 20 ～ 30 mg) よりも低くなっています。 最初の（最高）用量レベルで基準が満たされない場合、研究者は最小有効用量がパルサクリシブの治療用量（1日1回20 mg）であると想定し、研究は終了します。
血液サンプルは、研究目的でパルサクリシブ治療の前に収集されます。 被験者は、薬物治療を完了してから72時間以内（好ましくは24時間以内）に、標準的なケアの外科的処置または研究生検を受けます。 組織および血液サンプルは、手術中または研究生検手順中に相関研究のために収集されます。 少なくとも 7 日間のパルサクリシブ治療を受けた被験者は評価可能と見なされ、14 日間の治療レジメン全体を完了していなくても組織を採取することができます。
フォローアップ期間:
対象は、通常の標準的なケアに従って術後に追跡されます。 避妊薬の使用は、治験薬の最終投与後 93 日間継続する必要があります。 容認できない有害事象のために試験治療から除外された被験者は、有害事象が解消または安定するまで追跡される。 有害事象のモニタリングは、パルサクリシブの最終投与後少なくとも 30 日間継続する必要があります。 その後、治療に関連する AE は、グレード 1 以下に回復するまで、または状態が安定し、それ以上の変化が予想されなくなるまで追跡されます。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -治療前の研究生検による組織の少なくとも2つのコアの除去について、書面によるインフォームドコンセントを理解し、与えることができます。 -手術時および治療終了時（EOT）の研究生検による残りの組織の収集について、書面によるインフォームドコンセントを理解し、与えることができます）。
- 18歳以上です。
-トリプルネガティブ（ER / PR <1％、HER2ネガティブ）またはHER2ポジティブであり、以下にリストされている基準を満たす、新たに診断されたステージI〜IIICの浸潤性乳がんを組織学的に確認しました：
a. 2018 ASCO-CAP ガイドラインに従って、免疫組織化学 (IHC) および蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (ISH) によって確認された HER 2 陽性または過剰発現の HER2: i. ISH HER2/CEP17 を伴わない IHC スコア 3+ または ii. ISH HER2/CEP17 が 2.0 を超える比率で増幅されているか、報告されている場合は平均 HER2 コピー数が 6 シグナル/細胞以上である b. がんの初回治療として乳腺腫瘤摘出術、乳房切除術、またはネオアジュバント化学療法を予定している ｃ． 乳癌に対する以前または現在の治療はない ｄ． ベースライン研究の乳房生検を受けやすい ｅ． -治療後の研究生検に適しています（手術に直接ではなく、ネオアジュバント化学療法に進む患者向け）。 直接手術を受ける患者の場合、手術時に治療後の生検が行われます。
- 根治手術または化学療法の開始前に、少なくとも 7 日間連続してパルサクリシブ療法を受ける十分な時間が必要です。
- -ECOGパフォーマンスステータスが1以下です。
- 経口薬を飲み込み、保持することができます。
以下に定義する適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、研究治療を開始してから72時間以内に取得されます。
- ヘモグロビン (Hgb) - ≥ 10.0 g/dL
- 絶対好中球数 (ANC) - ≥ 1.5 × 109/L
- 絶対リンパ球数 (ALC) - >500 細胞/μL
- 血小板 - ≥ 100 × 109/L
- -クレアチニン - ≤1.5×ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス - クレアチニンレベルが1.5×ULNを超える被験者の場合、≧60 mL / min（クレアチニンは施設の基準に従って計算する必要があります）
- -ビリルビン - ≤1.5×ULNまたは総ビリルビン> 1.5×ULNの被験者の直接ビリルビン≤ULN
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） - ≤ 2.5 × ULN
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） - ≤ 2.5 × ULN
- アルブミン - ≥2.5 g/dL
- -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT） - PTおよびPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り、≤1.5×ULN
- -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者は研究手順を理解し、遵守することができます。
-出産の可能性のある女性被験者の場合：試験治療を受けてから72時間以内のスクリーニングで血清妊娠検査が陰性である。 さらに、女性被験者は次のいずれかでなければなりません。
- 承認された避妊方法の使用に同意し（すなわち、スクリーニング訪問から始まる研究全体で2つの適切なバリア方法）、研究治療期間中、パルサクリシブの最終投与後30日までその使用を継続することに同意します。出産の可能性の対象、または
- -妊娠できないことが記録されている（例：子宮摘出術、両側卵管結紮術または卵巣摘出術、または2年間の月経の完全な停止として定義される閉経後）。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。それ以外の場合、被験者は研究全体で2つの適切なバリア方法を使用する意思がある必要があります。
除外基準:
- -過去2年以内の乳がん以外の別の既知の悪性腫瘍の既往歴 十分に治療された基底細胞がんまたは子宮頸部上皮内腫瘍、子宮頸部上皮内がんまたは上皮内黒色腫を除く。
- 妊娠中または授乳中です。
- -出血性疾患またはバイオマーカーの追加のコア生検のリスクを高めるその他の病状など、適切な研究治療のコンプライアンスまたは評価を妨げる付随する病状があります。
- -パルサクリシブの初回投与前の14日または5半減期（どちらか長い方）以内に強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤（グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースなど）を使用する。
- -治験薬の不活性成分にアレルギーがあります。
- -自己免疫疾患または過敏性腸症候群（IBS）、または活動性大腸炎の病歴。
- 経口薬を服用できない（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除などの経口薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能または胃腸疾患の障害）。
- -別の治療臨床試験に参加しているか、インフォームドコンセントの前の30日以内に別の治験薬を受け取っています。
- -既知のB型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（許可されている慢性またはクリアされたHBVおよびHCV感染を除く）。
- -急性または現在アクティブ/必要な抗ウイルス療法、肝臓または胆道疾患があります（ギルバート症候群、無症候性胆石、または治験責任医師による安定した慢性肝疾患の被験者を除く）。
- -研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。
- -14日を超える継続的なステロイド療法を必要とする疾患の病歴。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：シングル アーム: パルサクリシブ (用量漸減)
予定された標準治療手術または生検研究の前に、被験者（投与コホートあたり n = 5）にパルサクリシブ（10、3.0、または 1.0 mg）を 14 日間連続して 1 日 1 回経口投与します。
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パルサクリシブ錠剤 (1.0、2.5、または 5 mg) は、最大 14 日間、毎日経口投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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パルサクリシブの最小有効用量
時間枠：手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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トリプルネガティブまたはヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 陽性乳癌の被験者に、腫瘍内分化クラスターの 50% 増加をもたらすために必要なパルサクリシブの最小用量を決定するために、1 日 1 回 14 日間連続して投与する必要があります。 8 (CD8+) 胸腺 (T) 細胞/制御性 T 細胞の比率、または単一細胞トランスクリプトミクスおよび/またはフローサイトメトリーを使用して測定した腫瘍内制御性 T 細胞の割合の 50% の減少。
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手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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末梢血制御性 T 細胞を減少させるために必要なパルサクリシブの最小用量
時間枠：手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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末梢血 CD8+ T 細胞/制御性 T 細胞比の 50% 増加または 50単一細胞トランスクリプトミクスおよび/またはフローサイトメトリーを使用して測定された、末梢血制御性 T 細胞のパーセンテージの % 減少。
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手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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制御性 T 細胞の特徴の変化
時間枠：手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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トリプル ネガティブまたは HER2 陽性の乳癌患者を対象に、パルサクリシブによる治療後の制御性 T 細胞シグネチャーの変化を特定すること。
調節性 T 細胞遺伝子シグネチャー発現スコアは、その遺伝子シグネチャーに属するすべての遺伝子の正規化された上位四分位数の平均と log2 変換された遺伝子発現値として定義され、各サンプルについて計算されました。
遺伝子発現値は、RNAシーケンシングによって決定されます。
片側対応のある t 検定を使用して、腫瘍内制御性 T 細胞の存在量の減少を反映して、各被験者のシグネチャ値の有意な前後の減少をテストします。
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手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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Ki-67 mRNA 発現の変化
時間枠：手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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トリプル ネガティブまたは HER2 陽性の乳癌患者におけるパルサクリシブによる治療後の Ki-67 メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) 発現の変化を特定すること。
治療前と治療後のKi-67発現は、条件間の遺伝子発現の平均log2倍変化を使用して評価されます。
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手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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パラサクリシブの投与量による制御性 T 細胞の特徴の減少の比較
時間枠：手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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パルサクリシブの用量（10 mg、3.0 mg、または 1.0 mg）による制御性 T 細胞の特徴の減少は、制御性 T 細胞の総存在量（細胞数）および相対存在量（すべての割合）の治療前および治療後のレベルとして測定されます。細胞)、および相対存在量の変化 (治療前と比較した存在量 % の倍数変化)
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手術時（パルサクリシブ開始2週間後）
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Carey Lisa, MD、UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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