Parsaclisib nel carcinoma mammario triplo negativo o HER2+ di nuova diagnosi in stadio I-IIIC (LCCC1820)
Studio della finestra di opportunità di Parsaclisib in soggetti con carcinoma mammario in stadio I-IIIC triplo negativo o HER2 positivo di nuova diagnosi
Lo scopo di questo studio di ricerca è trovare la dose più bassa del farmaco contro il cancro parsaclisib che abbia un effetto sul tipo di cancro al seno di un partecipante. I ricercatori stanno esaminando come il parsaclisib influisce sul sistema immunitario. Vogliono sapere se e come aiuta il sistema immunitario a trovare le cellule tumorali per combatterle.
Il parsaclisib è un farmaco orale che limita gli effetti di una proteina chiamata fosfatidilinositolo 3-chinasi δ (PI3K). Limitando la P13K, il parsaclisib può bloccare alcune cellule che impediscono il funzionamento delle cellule immunitarie. Di conseguenza, può aiutare il sistema immunitario del corpo a combattere i tumori. Il parsaclisib è in fase di studio in diversi studi clinici per il trattamento di diversi tipi di tumori. Il parsaclisib non è stato ancora approvato dalla FDA per il trattamento del cancro.
Gli studi hanno dimostrato che un buon modo per scoprire come agisce il cancro quando esposto a farmaci antitumorali è attraverso uno studio preoperatorio. In questo tipo di studio, i tessuti e il sangue vengono raccolti prima del trattamento. Quindi i soggetti ricevono un farmaco in studio per alcune settimane prima dell'intervento chirurgico. Il sangue viene prelevato durante il corso del trattamento e il tessuto rimanente viene raccolto durante l'intervento chirurgico. Il confronto del tessuto e del sangue prima e dopo il trattamento mostra gli effetti che il farmaco in studio potrebbe aver avuto sul tumore.
La ricerca mostra che i tumori differiscono quando si osservano il DNA e l'RNA (codici genetici) che si trovano all'interno di una cellula tumorale. Il DNA e l'RNA contengono informazioni genetiche che possono determinare i tratti negli esseri umani (come il colore degli occhi, l'altezza, la reazione al trattamento, ecc.), così come i tratti delle cellule tumorali. A seconda del profilo genetico (in particolare DNA e RNA) del cancro, può rispondere in modo diverso a parsaclisib. In questo studio, i ricercatori esamineranno il profilo genetico del tumore di un partecipante studiando campioni di tessuto e sangue raccolti prima e dopo aver ricevuto il trattamento.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Chirurgia e trattamento:
I soggetti devono acconsentire alla raccolta del tessuto per scopi di ricerca durante una biopsia di ricerca pre-trattamento e un intervento chirurgico programmato o una biopsia di ricerca di fine trattamento prima dell'ingresso nello studio. Prima dell'intervento chirurgico standard programmato o della biopsia di ricerca, ai soggetti (n = 5 per coorte di dosaggio) verranno somministrate dosi orali di parsaclisib (10, 3,0 o 1,0 mg) una volta al giorno per 14 giorni consecutivi. Le coorti verranno arruolate in sequenza per dose, in cui la coorte con la dose più alta verrà arruolata per prima e quindi la coorte successiva con la successiva dose più alta verrà arruolata dopo il completamento dell'arruolamento della coorte precedente.
Ad ogni livello di dose si determinerà se in almeno 3 soggetti su 5 si osserva un aumento del 50% del rapporto cellule T CD8+ intratumorali/cellule T regolatorie o una diminuzione del 50% della percentuale intratumorale di cellule T regolatorie in almeno 3 soggetti su 5 quel livello di dose. Se questo criterio è soddisfatto, inizierà l'arruolamento nel successivo livello di dose più elevato. Questa procedura verrà ripetuta fino a quando questo criterio non viene soddisfatto al livello di dose più basso o quando il criterio non è soddisfatto a un particolare livello di dose. In quest'ultimo caso, il successivo livello di dose più elevato verrà scelto come "dose efficace minima". Nel primo caso, il livello di dose più basso verrà scelto come dose minima efficace. Le dosi somministrate sono inferiori ai livelli di dose terapeutici di parsaclisib (cioè da 20 a 30 mg una volta al giorno) raccomandati per i soggetti con linfoma. Se il criterio non viene soddisfatto nel primo (più alto) livello di dose, gli investigatori presumono che la dose minima efficace sia la dose terapeutica di parsaclisib (20 mg una volta al giorno) e lo studio sarà terminato.
I campioni di sangue verranno raccolti prima del trattamento con parsaclisib per scopi di ricerca. I soggetti saranno sottoposti alla procedura chirurgica standard di cura o alla biopsia di ricerca entro 72 ore (preferibilmente entro 24 ore) dal completamento del trattamento farmacologico. Verranno raccolti campioni di tessuto e sangue per studi correlativi durante l'intervento chirurgico o durante una procedura di biopsia di ricerca. I soggetti che hanno almeno 7 giorni di trattamento con parsaclisib saranno considerati valutabili e potrebbero essere prelevati tessuti anche se non hanno completato l'intero regime di trattamento di 14 giorni.
Durata del follow-up:
I soggetti saranno seguiti dopo l'intervento secondo lo standard di cura di routine. L'uso di contraccettivi deve continuare per 93 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio. I soggetti rimossi dal trattamento in studio per eventi avversi inaccettabili saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento avverso. Il monitoraggio degli eventi avversi deve continuare per almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di parsaclisib. Gli eventi avversi correlati alla terapia verranno quindi seguiti fino alla risoluzione al grado ≤1 o fino a quando la condizione si è stabilizzata senza ulteriori cambiamenti attesi.
Tipo di studio
Fase
- Fase 1
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- È in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la rimozione di almeno 2 nuclei di tessuto tramite una biopsia di ricerca pre-trattamento. È in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la raccolta di tessuto rimanente al momento dell'intervento chirurgico e tramite una biopsia di ricerca di fine trattamento (EOT).
- Ha ≥ 18 anni di età.
Ha confermato istologicamente un carcinoma mammario invasivo di stadio I-IIIC di nuova diagnosi che è triplo negativo (ER/PR <1%, HER2 negativo) o HER2-positivo e soddisfa i criteri elencati di seguito:
un. HER2 positivo o HER2 sovraespresso confermato mediante immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ di fluorescenza (ISH) secondo le linee guida ASCO-CAP 2018: i. Punteggio IHC di 3+ senza ISH HER2/CEP17 OPPURE ii. ISH HER2/CEP17 amplificato con rapporto superiore a 2,0 O se riportato numero medio di copie di HER2 ≥ 6 segnali/cella b. Programmato per lumpectomia, mastectomia o chemioterapia neoadiuvante come primo trattamento per il cancro c. Nessuna terapia precedente o in corso per il cancro al seno d. Suscettibile di una biopsia mammaria di ricerca di base e. Suscettibile di una biopsia di ricerca post-terapia (per i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante e non direttamente alla chirurgia). Per i pazienti che vanno direttamente in chirurgia, la biopsia post-terapia sarà ottenuta al momento dell'intervento.
- Deve avere tempo sufficiente per ricevere almeno 7 giorni consecutivi di terapia con parsaclisib prima dell'intervento chirurgico definitivo o dell'inizio della chemioterapia.
- Ha un performance status ECOG ≤ 1.
- È in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
Dimostra un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 72 ore dall'inizio del trattamento in studio.
- Emoglobina (Hgb) - ≥ 10,0 g/dL
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - ≥ 1,5 × 109/L
- Conta assoluta dei linfociti (ALC) - >500 cellule/μL
- Piastrine - ≥ 100 × 109/L
- Creatinina - ≤1,5 × ULN OPPURE Clearance della creatinina calcolata - ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN (la creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale)
- Bilirubina - ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con bilirubina totale > 1,5 × ULN
- Aspartato aminotransferasi (AST) - ≤ 2,5 × ULN
- Alanina aminotransferasi (ALT) - ≤ 2,5 × ULN
- Albumina - ≥2,5 g/dL
- Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) - ≤ 1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
- Come stabilito dal medico arruolante o dal designato del protocollo, il soggetto è in grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio.
Per i soggetti di sesso femminile in età fertile: ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening entro 72 ore dal ricevimento del trattamento in studio. Inoltre, i soggetti di sesso femminile devono:
- Accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato (ovvero due metodi di barriera adeguati durante lo studio a partire dalla visita di screening) e di continuare il suo uso per la durata del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di parsaclisib se una donna soggetto in età fertile, o
- Ha documentato l'incapacità di rimanere incinta (ad esempio, isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia o post-menopausa come definita come cessazione totale delle mestruazioni per 2 anni). L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il soggetto deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio.
Criteri di esclusione:
- Storia precedente di un altro tumore maligno noto diverso dal carcinoma mammario nei 2 anni precedenti, ad eccezione di carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o neoplasia intraepiteliale cervicale, carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ.
- È incinta o in allattamento.
- - Ha una condizione medica concomitante che preclude un'adeguata conformità o valutazione del trattamento dello studio, come disturbi emorragici o qualsiasi altra condizione medica che aumenterebbe i rischi di biopsia del nucleo aggiuntiva per i biomarcatori.
- Uso di qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 (ad es. Pompelmo o succo di pompelmo) entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose di parsaclisib.
- - Ha allergia ai componenti inattivi del farmaco in studio.
- Storia di malattia autoimmune o sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o colite attiva.
- Incapacità di assumere farmaci orali (ad esempio, compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di farmaci orali come malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
- Sta partecipando a un altro studio clinico terapeutico o ha ricevuto un altro agente sperimentale entro 30 giorni prima del consenso informato.
- Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV cronica o eliminata che è consentita).
- Ha una terapia antivirale acuta o attualmente attiva / che richiede, malattia epatica o biliare (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
- Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
- Storia medica di una malattia che richiede una terapia steroidea in corso per> 14 giorni.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio singolo: Parsaclisib (de-escalation della dose)
Prima dell'intervento chirurgico standard programmato o della biopsia di ricerca, ai soggetti (n = 5 per coorte di dosaggio) verranno somministrate dosi orali di parsaclisib (10, 3,0 o 1,0 mg) una volta al giorno per 14 giorni consecutivi.
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Le compresse di parsaclisib (1,0, 2,5 o 5 mg) vengono somministrate per via orale ogni giorno per un massimo di 14 giorni
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose minima efficace di parsaclisib
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Determinare la dose minima di parsaclisib, somministrata una volta al giorno per 14 giorni consecutivi, necessaria nei soggetti con carcinoma mammario triplo negativo o positivo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) per determinare un aumento del 50% del cluster di differenziazione intratumorale 8 (CD8+) Rapporto cellule T del timo (T)/cellule T regolatorie o una diminuzione del 50% della percentuale di cellule T regolatorie intratumorali misurate mediante trascrittomica di singola cellula e/o citometria a flusso.
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Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose minima di parsaclisib necessaria per ridurre le cellule T regolatrici del sangue periferico
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Per determinare la dose minima di parsaclisib, somministrata una volta al giorno per 14 giorni consecutivi, in soggetti con carcinoma mammario triplo negativo o HER2 positivo, con conseguente aumento del 50% del rapporto cellule T CD8+/cellule T regolatorie del sangue periferico o del 50 % di diminuzione della percentuale di cellule T regolatrici del sangue periferico misurate mediante trascrittomica a singola cellula e/o citometria a flusso.
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Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Cambiamenti nella firma delle cellule T regolatorie
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Per identificare i cambiamenti nella firma delle cellule T regolatorie dopo il trattamento con parsaclisib in soggetti con carcinoma mammario triplo negativo o HER2 positivo.
Un punteggio di espressione della firma genica delle cellule T regolatorie è definito come la media dei valori di espressione genica normalizzati del quartile superiore e log2 trasformati di tutti i geni appartenenti a quella firma genica è stata calcolata per ciascun campione.
I valori di espressione genica saranno determinati mediante sequenziamento dell'RNA.
Verrà utilizzato un test t appaiato unilaterale per testare significative riduzioni pre-post dei valori di firma in ciascun soggetto, riflettendo una diminuzione dell'abbondanza di cellule T regolatorie intratumorali.
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Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Cambiamenti nell'espressione dell'mRNA di Ki-67
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Per identificare i cambiamenti nell'espressione dell'acido ribonucleico (mRNA) del messaggero Ki-67 dopo il trattamento con parsaclisib in soggetti con carcinoma mammario triplo negativo o HER2-positivo.
L'espressione di Ki-67 prima e dopo il trattamento sarà valutata utilizzando la variazione media di log2 volte nell'espressione genica tra le condizioni.
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Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Confronto della riduzione della firma delle cellule T regolatorie per dose di parsaclisib
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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La riduzione della firma delle cellule T regolatorie per dose di parsaclisib (10 mg, 3,0 mg o 1,0 mg) sarà misurata come livelli pre e post-trattamento dell'abbondanza totale delle cellule T regolatorie (conta delle cellule) e dell'abbondanza relativa (percentuale di tutte le cellule) e variazione dell'abbondanza relativa (variazione della % di abbondanza dopo il trattamento rispetto al pretrattamento)
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Al momento dell'intervento (2 settimane dopo l'inizio di parsaclisib)
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Carey Lisa, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
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Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Parole chiave
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