Parsaclisib bij nieuw gediagnosticeerde stadium I-IIIC triple-negatieve of HER2 + borstkanker (LCCC1820)
Window of Opportunity-studie van parsaclisib bij proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde stadium I-IIIC triple-negatieve of HER2-positieve borstkanker
Het doel van dit onderzoek is om de laagste dosis van het kankergeneesmiddel parsaclisib te vinden die effect heeft op het type borstkanker dat een deelnemer heeft. Onderzoekers bekijken hoe Parsaclisib het immuunsysteem beïnvloedt. Ze willen leren of en hoe het het immuunsysteem helpt om kankercellen te vinden om ze te bestrijden.
Parsaclisib is een oraal geneesmiddel dat de effecten beperkt van een eiwit genaamd fosfatidylinositol 3-kinase δ (PI3K). Door P13K te beperken, kan parsaclisib bepaalde cellen blokkeren die voorkomen dat de immuuncellen werken. Als gevolg hiervan kan het het immuunsysteem van het lichaam helpen om tumoren te bestrijden. Parsaclisib wordt in verschillende klinische onderzoeken bestudeerd om verschillende soorten kanker te behandelen. Parsaclisib is nog niet goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van kanker.
Studies hebben aangetoond dat een preoperatieve raamstudie een goede manier is om erachter te komen hoe kanker werkt bij blootstelling aan antikankermedicijnen. Bij dit type onderzoek worden voorafgaand aan de behandeling weefsel en bloed afgenomen. Daarna krijgen de proefpersonen een paar weken voor de operatie een studiemedicijn. Tijdens de behandeling wordt bloed afgenomen en tijdens de operatie wordt het overgebleven weefsel verzameld. Het vergelijken van het weefsel en het bloed voor en na de behandeling toont de effecten die het onderzoeksgeneesmiddel op de tumor kan hebben gehad.
Onderzoek toont aan dat kankers verschillen als je kijkt naar het DNA en RNA (genetische codes) die zich in een kankercel bevinden. DNA en RNA bevatten genetische informatie die eigenschappen bij mensen kan bepalen (zoals oogkleur, lengte, reactie op behandeling, enz.), Evenals de eigenschappen van kankercellen. Afhankelijk van het genetische profiel (met name DNA en RNA) van de kanker, kan deze anders reageren op parsaclisib. In deze studie zullen de onderzoekers kijken naar het genetische profiel van de tumor van een deelnemer door weefsel- en bloedmonsters te bestuderen die voor en na de behandeling zijn verzameld.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Chirurgie en behandeling:
Proefpersonen moeten toestemming geven voor het afnemen van weefsel voor onderzoeksdoeleinden tijdens een onderzoeksbiopsie voorafgaand aan de behandeling, en een geplande operatie of onderzoeksbiopsie aan het einde van de behandeling voorafgaand aan deelname aan de studie. Voorafgaand aan hun geplande chirurgische ingreep of onderzoeksbiopsie krijgen proefpersonen (n = 5 per doseringscohort) orale doses parsaclisib (10, 3,0 of 1,0 mg) eenmaal daags gedurende 14 opeenvolgende dagen. Cohorten worden opeenvolgend per dosis ingeschreven, waarbij het cohort met de hoogste dosis eerst wordt ingeschreven en vervolgens het volgende cohort met de volgende hoogste dosis wordt ingeschreven nadat de inschrijving van het voorgaande cohort is voltooid.
Bij elk dosisniveau zal worden bepaald of ofwel een toename van 50% in de verhouding intratumorale CD8+ T-cellen/regulerende T-cellen of een afname van 50% in het intratumorale percentage regulerende T-cellen wordt waargenomen bij ten minste 3 van de 5 proefpersonen op het moment van toediening. dat dosisniveau. Als aan dit criterium is voldaan, begint de inschrijving in het eerstvolgende hoogste dosisniveau. Deze procedure wordt herhaald totdat aan dit criterium wordt voldaan bij het laagste dosisniveau, of wanneer niet aan het criterium wordt voldaan bij een bepaald dosisniveau. In het laatste geval wordt het op één na hoogste dosisniveau gekozen als de "minimum effectieve dosis". In het eerste geval wordt het laagste dosisniveau gekozen als minimale effectieve dosis. De doses die worden toegediend zijn lager dan de therapeutische dosisniveaus van parsaclisib (d.w.z. 20 tot 30 mg eenmaal daags) die worden aanbevolen voor proefpersonen met lymfoom. Als bij het eerste (hoogste) dosisniveau niet aan het criterium wordt voldaan, gaan de onderzoekers ervan uit dat de minimale effectieve dosis de therapeutische dosis parsaclisib is (20 mg eenmaal daags) en wordt het onderzoek beëindigd.
Voorafgaand aan de behandeling met parsaclisib zullen bloedmonsters worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden. Proefpersonen zullen binnen 72 uur (bij voorkeur binnen 24 uur) na het voltooien van de medicamenteuze behandeling hun standaard chirurgische procedure of onderzoeksbiopsie ondergaan. Weefsel- en bloedmonsters zullen worden verzameld voor correlatieve onderzoeken tijdens een operatie of tijdens een onderzoeksbiopsieprocedure. Proefpersonen die ten minste 7 dagen met parsaclisib zijn behandeld, worden als evalueerbaar beschouwd en er kan weefsel worden afgenomen, zelfs als ze niet het volledige behandelingsregime van 14 dagen hebben voltooid.
Duur van de follow-up:
Onderwerpen zullen postoperatief worden gevolgd volgens de standaard zorgstandaard. Het gebruik van anticonceptie moet gedurende 93 dagen na toediening van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden voortgezet. Proefpersonen die vanwege onaanvaardbare bijwerkingen uit de onderzoeksbehandeling zijn verwijderd, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd. De monitoring van bijwerkingen moet ten minste 30 dagen worden voortgezet nadat de laatste dosis parsaclisib is toegediend. AE's die verband houden met de therapie zullen dan worden gevolgd tot herstel tot graad ≤1, of totdat de aandoening is gestabiliseerd en er geen verdere verandering wordt verwacht.
Studietype
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen voor het verwijderen van ten minste 2 weefselkernen via een onderzoeksbiopsie voorafgaand aan de behandeling. Is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het verzamelen van overgebleven weefsel op het moment van de operatie en via een biopsie voor onderzoek aan het einde van de behandeling (EOT).
- Is ≥ 18 jaar oud.
Heeft histologisch bevestigde nieuw gediagnosticeerde stadium I-IIIC invasieve borstkanker die drievoudig negatief is (ER/PR <1%, HER2-negatief) of HER2-positief, en voldoet aan de onderstaande criteria:
a. HER 2-positief of tot overexpressie gebracht HER2 bevestigd door immunohistochemie (IHC) en florescentie in situ hybridisatie (ISH) volgens de ASCO-CAP-richtlijn van 2018: i. IHC-score van 3+ zonder ISH HER2/CEP17 OF ii. ISH HER2/CEP17 versterkt met verhouding hoger dan 2,0 OF indien gerapporteerd gemiddeld aantal HER2-kopieën ≥ 6 signalen/cel b. Gepland voor lumpectomie, borstamputatie of neoadjuvante chemotherapie als eerste behandeling van kanker c. Geen eerdere of huidige therapie voor borstkanker d. Geschikt voor een borstbiopsie bij baseline onderzoek e. Geschikt voor een onderzoeksbiopsie na de therapie (voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie ondergaan en niet meteen een operatie ondergaan). Voor patiënten die direct geopereerd worden, zal op het moment van de operatie een biopsie na de therapie worden verkregen.
- Moet voldoende tijd hebben om ten minste 7 opeenvolgende dagen parsaclisib-therapie te krijgen voorafgaand aan definitieve chirurgie of aanvang van chemotherapie.
- Heeft een ECOG-prestatiestatus ≤ 1.
- Kan orale medicatie doorslikken en vasthouden.
Demonstreert een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd; alle screeningslaboratoria moeten binnen 72 uur na aanvang van de onderzoeksbehandeling worden verkregen.
- Hemoglobine (Hgb) - ≥ 10,0 g/dl
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) - ≥ 1,5 × 109/L
- Absoluut aantal lymfocyten (ALC) - >500 cellen/μL
- Bloedplaatjes - ≥ 100 × 109/L
- Creatinine - ≤1,5 × ULN OF Berekende creatinineklaring - ≥ 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 × ULN (creatinine moet worden berekend volgens de instellingsnorm)
- Bilirubine - ≤ 1,5 × ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënt met totaal bilirubine >1,5 × ULN
- Aspartaataminotransferase (AST) - ≤ 2,5 × ULN
- Alanine-aminotransferase (ALT) - ≤ 2,5 × ULN
- Albumine - ≥2,5 g/dL
- Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) - ≤ 1,5 × ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT en PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen
- Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, is de proefpersoon in staat de onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven.
Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd: heeft een negatieve serumzwangerschapstest bij screening binnen 72 uur na ontvangst van de onderzoeksbehandeling. Bovendien moeten vrouwelijke proefpersonen:
- Ga akkoord met het gebruik van een goedgekeurde anticonceptiemethode (d.w.z. twee geschikte barrièremethoden gedurende het onderzoek, te beginnen met het screeningbezoek) en ga ermee door het gebruik ervan voort te zetten gedurende de duur van de studiebehandeling tot 30 dagen na de laatste dosis parsaclisib als een vrouw onderwerp van vruchtbare leeftijd, of
- Heeft gedocumenteerd onvermogen om zwanger te worden (bijv. hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of ovariëctomie, of postmenopauzaal zoals gedefinieerd als totale stopzetting van de menstruatie gedurende 2 jaar). Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Afbinding van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de proefpersoon bereid zijn om tijdens het onderzoek 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken.
Uitsluitingscriteria:
- Voorgeschiedenis van een andere bekende maligniteit anders dan borstkanker in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie, cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ.
- Is zwanger of geeft borstvoeding.
- Heeft een bijkomende medische aandoening die adequate therapietrouw of beoordeling in de weg staat, zoals bloedingsstoornissen of een andere medische aandoening die het risico op aanvullende kernbiopsie voor biomarkers zou verhogen.
- Gebruik van krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren (bijv. grapefruit of grapefruitsap) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis parsaclisib.
- Allergie heeft voor inactieve componenten van de studiemedicatie.
- Geschiedenis van auto-immuunziekte of prikkelbare darmsyndroom (PDS) of actieve colitis.
- Onvermogen om orale medicatie in te nemen (bijv. verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale medicatie aanzienlijk kan veranderen, zoals ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
- Deelneemt aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek of een ander onderzoeksmiddel heeft gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming.
- Bekende infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie die is toegestaan).
- Heeft acute of momenteel actieve antivirale therapie of heeft antivirale therapie nodig, lever- of galziekte (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
- Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
- Medische voorgeschiedenis van een ziekte die gedurende meer dan 14 dagen doorlopende therapie met corticosteroïden vereist.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Enkele arm: Parsaclisib (dosis de-escalatie)
Voorafgaand aan hun geplande chirurgische ingreep of onderzoeksbiopsie krijgen proefpersonen (n = 5 per doseringscohort) orale doses parsaclisib (10, 3,0 of 1,0 mg) eenmaal daags gedurende 14 opeenvolgende dagen.
|
Parsaclisib-tabletten (1,0, 2,5 of 5 mg) worden gedurende maximaal 14 dagen dagelijks oraal toegediend
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Minimale effectieve dosis parsaclisib
Tijdsspanne: Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
Om de minimale dosis parsaclisib te bepalen, eenmaal daags toegediend gedurende 14 opeenvolgende dagen, die nodig is bij proefpersonen met triple-negatieve of humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) positieve borstkanker om te resulteren in ofwel een toename van 50% in het intratumorale cluster van differentiatie 8 (CD8+) Thymus (T)-cellen/regulerende T-celverhouding of een afname van 50% in het percentage intratumorale regulerende T-cellen zoals gemeten met behulp van single cell transcriptomics en/of flowcytometrie.
|
Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Minimale dosis parsaclisib die nodig is om regulatoire T-cellen in het perifere bloed te verminderen
Tijdsspanne: Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
Om de minimumdosis parsaclisib te bepalen, eenmaal daags toegediend gedurende 14 opeenvolgende dagen, bij personen met triple-negatieve of HER2-positieve borstkanker resulterend in ofwel een toename van 50% in de perifere bloed CD8+ T-cellen/regulatorische T-cel ratio of een 50 % afname van het percentage regulatoire T-cellen in het perifere bloed zoals gemeten met single cell transcriptomics en/of flowcytometrie.
|
Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
|
Veranderingen in regelgevende T-celhandtekening
Tijdsspanne: Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
Om veranderingen in de regulatoire T-celsignatuur te identificeren na behandeling met parsaclisib bij proefpersonen met triple-negatieve of HER2-positieve borstkanker.
Een regulatoire T-cel-gensignatuurexpressiescore wordt gedefinieerd als het gemiddelde van de bovenste kwartiel genormaliseerde en log2 getransformeerde genexpressiewaarden van alle genen die behoren tot die genesignatuur werd berekend voor elk monster.
Genexpressiewaarden zullen worden bepaald via RNA-sequencing.
Een eenzijdige gepaarde t-test zal worden gebruikt om te testen op significante pre-post reducties in signatuurwaarden bij elk onderwerp, wat een afname weergeeft van de overvloed aan intratumorale regulerende T-cellen.
|
Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
|
Veranderingen in Ki-67 mRNA-expressie
Tijdsspanne: Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
Om veranderingen in Ki-67 messenger Ribonucleïnezuur (mRNA) expressie te identificeren na behandeling met parsaclisib bij proefpersonen met triple-negatieve of HER2-positieve borstkanker.
Ki-67-expressie vóór versus na behandeling zal worden beoordeeld met behulp van de gemiddelde log2-voudige verandering in genexpressie tussen aandoeningen.
|
Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
|
Vergelijking van vermindering van de regulatoire T-celhandtekening door dosis parsaclisib
Tijdsspanne: Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
De vermindering van de signatuur van regulatoire T-cellen per dosis parsaclisib (10 mg, 3,0 mg of 1,0 mg) zal worden gemeten als niveaus vóór en na de behandeling van de totale abundantie van regulatoire T-cellen (celtelling) en relatieve abundantie (percentage van alle cellen), en verandering in relatieve overvloed (voudige verandering in % overvloed na versus voorbehandeling)
|
Op het moment van de operatie (2 weken na start van parsaclisib)
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Carey Lisa, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- LCCC1820
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .