Parsaclisib en cáncer de mama HER2+ o triple negativo en estadio I-IIIC recién diagnosticado (LCCC1820)
Estudio de ventana de oportunidad de parsaclisib en sujetos con diagnóstico reciente de cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo en estadios I-IIIC
El propósito de este estudio de investigación es encontrar la dosis más baja del medicamento contra el cáncer parsaclisib que tenga un efecto sobre el tipo de cáncer de mama que tiene una participante. Los investigadores están analizando cómo Parsaclisib afecta el sistema inmunitario. Quieren saber si y cómo ayuda al sistema inmunitario a encontrar células cancerosas para combatirlas.
Parsaclisib es un medicamento oral que limita los efectos de una proteína llamada fosfatidilinositol 3-quinasa δ (PI3K). Al limitar la P13K, el parsaclisib puede bloquear ciertas células que impiden el funcionamiento de las células inmunitarias. Como resultado, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a combatir los tumores. Parsaclisib se está estudiando en varios ensayos clínicos para tratar diferentes tipos de cáncer. Parsaclisib aún no ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer.
Los estudios han demostrado que una buena manera de averiguar cómo actúa el cáncer cuando se expone a medicamentos contra el cáncer es a través de un estudio de ventana preoperatoria. En este tipo de estudio, se recolecta tejido y sangre antes del tratamiento. Luego, los sujetos reciben un fármaco de estudio durante unas semanas antes de la cirugía. Se extrae sangre durante el curso del tratamiento y el tejido sobrante se recolecta durante la cirugía. La comparación del tejido y la sangre antes y después del tratamiento muestra los efectos que el fármaco del estudio puede haber tenido sobre el tumor.
Las investigaciones muestran que los cánceres difieren cuando observa el ADN y el ARN (códigos genéticos) que se encuentran dentro de una célula cancerosa. El ADN y el ARN contienen información genética que puede determinar las características de los seres humanos (como el color de los ojos, la altura, la reacción al tratamiento, etc.), así como las características de las células cancerosas. Dependiendo del perfil genético (particularmente ADN y ARN) del cáncer, puede responder de manera diferente a parsaclisib. En este estudio, los investigadores observarán el perfil genético del tumor de un participante mediante el estudio de muestras de tejido y sangre recolectadas antes y después de recibir el tratamiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Cirugía y Tratamiento:
Los sujetos deben dar su consentimiento para que se recolecte tejido con fines de investigación durante una biopsia de investigación previa al tratamiento y una cirugía programada o una biopsia de investigación al final del tratamiento antes de ingresar al estudio. Antes de su cirugía estándar de atención programada o biopsia de investigación, los sujetos (n = 5 por cohorte de dosificación) recibirán dosis orales de parsaclisib (10, 3,0 o 1,0 mg) una vez al día durante 14 días consecutivos. Las cohortes se inscribirán secuencialmente por dosis, donde la cohorte con la dosis más alta se inscribirá primero y luego la próxima cohorte con la siguiente dosis más alta se inscribirá después de que se complete la inscripción de la cohorte anterior.
En cada nivel de dosis, se determinará si se observa un aumento del 50 % en la proporción de células T CD8+ intratumorales/células T reguladoras o una disminución del 50 % en el porcentaje intratumoral de células T reguladoras en al menos 3 sujetos de 5 en ese nivel de dosis. Si se cumple este criterio, comenzará la inscripción en el siguiente nivel de dosis más alto. Este procedimiento se repetirá hasta que se cumpla este criterio en el nivel de dosis más bajo, o cuando el criterio no se cumpla en un nivel de dosis particular. En este último caso, el siguiente nivel de dosis más alto se elegirá como la "dosis efectiva mínima". En el primer caso, se elegirá el nivel de dosis más bajo como la dosis efectiva mínima. Las dosis que se administran son más bajas que los niveles de dosis terapéuticas de parsaclisib (es decir, 20 a 30 mg una vez al día) recomendados para sujetos con linfoma. Si no se cumple el criterio en el primer nivel de dosis (el más alto), los investigadores asumen que la dosis efectiva mínima es la dosis terapéutica de parsaclisib (20 mg una vez al día) y se dará por terminado el estudio.
Se recolectarán muestras de sangre antes del tratamiento con parsaclisib con fines de investigación. Los sujetos se someterán a su procedimiento quirúrgico estándar de atención o biopsia de investigación dentro de las 72 horas (preferiblemente dentro de las 24 horas) posteriores a la finalización del tratamiento farmacológico. Se recolectarán muestras de tejido y sangre para estudios correlativos durante la cirugía o durante un procedimiento de biopsia de investigación. Los sujetos que tengan al menos 7 días de tratamiento con parsaclisib se considerarán evaluables y se les puede recolectar tejido incluso si no han completado todo el régimen de tratamiento de 14 días.
Duración del seguimiento:
Los sujetos serán seguidos después de la operación según el estándar de atención de rutina. El uso de anticonceptivos debe continuar durante 93 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos retirados del tratamiento del estudio por eventos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del evento adverso. El seguimiento de los AA debe continuar durante al menos 30 días después de administrar la última dosis de parsaclisib. Luego, se seguirán los AA relacionados con la terapia hasta que se resuelvan a un grado ≤1, o hasta que la afección se haya estabilizado sin que se esperen más cambios.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Es capaz de entender y dar su consentimiento informado por escrito para la extracción de al menos 2 núcleos de tejido a través de una biopsia de investigación previa al tratamiento. Es capaz de entender y dar su consentimiento informado por escrito para la recolección de tejido sobrante en el momento de la cirugía y a través de una biopsia de investigación al final del tratamiento (EOT).
- Tiene ≥ 18 años de edad.
Tiene cáncer de mama invasivo en estadio I-IIIC recién diagnosticado histológicamente confirmado que es triple negativo (ER/PR <1%, HER2 negativo) o HER2 positivo, y cumple con los criterios enumerados a continuación:
una. HER2 positivo o sobreexpresado HER2 confirmado por inmunohistoquímica (IHC) e hibridación in situ con fluorescencia (ISH) de acuerdo con la guía ASCO-CAP de 2018: i. Puntuación IHC de 3+ sin ISH HER2/CEP17 O ii. ISH HER2/CEP17 amplificado con una proporción superior a 2,0 O si se informó un número promedio de copias de HER2 ≥ 6 señales/célula b. Programado para lumpectomía, mastectomía o quimioterapia neoadyuvante como primer tratamiento para el cáncer c. Sin tratamiento anterior o actual para el cáncer de mama d. Susceptibles a una biopsia de mama de investigación de referencia e. Susceptible a una biopsia de investigación posterior a la terapia (para pacientes que van a quimioterapia neoadyuvante y no directamente a cirugía). Para los pacientes que van directamente a la cirugía, se obtendrá una biopsia posterior a la terapia en el momento de la cirugía.
- Debe tener tiempo suficiente para recibir al menos 7 días consecutivos de terapia con parsaclisib antes de la cirugía definitiva o el inicio de la quimioterapia.
- Tiene un estado funcional ECOG ≤ 1.
- Es capaz de tragar y retener la medicación oral.
Demuestra una función adecuada de los órganos como se define a continuación; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Hemoglobina (Hgb) - ≥ 10,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) - ≥ 1,5 × 109/L
- Recuento absoluto de linfocitos (ALC) - >500 células/μL
- Plaquetas - ≥ 100 × 109/L
- Creatinina: ≤1,5 × ULN O aclaramiento de creatinina calculado: ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 × ULN (la creatinina debe calcularse según el estándar institucional)
- Bilirrubina - ≤ 1,5 × ULN o bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con bilirrubina total >1,5 × ULN
- Aspartato aminotransferasa (AST) - ≤ 2,5 × LSN
- Alanina aminotransferasa (ALT) - ≤ 2,5 × LSN
- Albúmina - ≥2,5 g/dL
- Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 × LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
- Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, el sujeto puede comprender y cumplir con los procedimientos del estudio.
Para mujeres en edad fértil: tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección dentro de las 72 horas posteriores a recibir el tratamiento del estudio. Además, las mujeres deben:
- Aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado (es decir, dos métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección) y continuar su uso durante el tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de parsaclisib si una mujer sujeto en edad fértil, o
- Tiene incapacidad documentada para quedar embarazada (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía, o posmenopáusica definida como el cese total de la menstruación durante 2 años). La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, el sujeto debe estar dispuesto a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de otra neoplasia maligna conocida distinta del cáncer de mama en los 2 años anteriores, con la excepción de carcinoma de células basales o neoplasia intraepitelial cervical, carcinoma in situ de cuello uterino o melanoma in situ tratados adecuadamente.
- Está embarazada o lactando.
- Tiene una afección médica concomitante que impide la evaluación o el cumplimiento adecuado del tratamiento del estudio, como trastornos hemorrágicos o cualquier otra afección médica que aumentaría los riesgos de una biopsia central adicional para biomarcadores.
- Uso de cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 (por ejemplo, toronja o jugo de toronja) dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de parsaclisib.
- Tiene alergia a los componentes inactivos del medicamento del estudio.
- Antecedentes de enfermedad autoinmune o síndrome del intestino irritable (SII), o colitis activa.
- Incapacidad para tomar medicamentos orales (p. ej., deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de medicamentos orales, como enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
- Está participando en otro ensayo clínico terapéutico o ha recibido otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al consentimiento informado.
- Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC, que está permitida).
- Tiene una enfermedad hepática o biliar aguda o actualmente activa/que requiere terapia antiviral (con la excepción de sujetos con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
- Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
- Antecedentes médicos de una enfermedad que requiere terapia continua con esteroides durante >14 días.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo único: Parsaclisib (desescalada de dosis)
Antes de su cirugía estándar de atención programada o biopsia de investigación, los sujetos (n = 5 por cohorte de dosificación) recibirán dosis orales de parsaclisib (10, 3,0 o 1,0 mg) una vez al día durante 14 días consecutivos.
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Los comprimidos de parsaclisib (1,0, 2,5 o 5 mg) se administran por vía oral diariamente durante un máximo de 14 días.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis mínima efectiva de parsaclisib
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Determinar la dosis mínima de parsaclisib, administrada una vez al día durante 14 días consecutivos, necesaria en sujetos con cáncer de mama triple negativo o positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) para dar como resultado un aumento del 50 % en el grupo de diferenciación intratumoral 8 (CD8+) Células del timo (T)/proporción de células T reguladoras o una disminución del 50% en el porcentaje de células T reguladoras intratumorales según se mide usando transcriptómica de células individuales y/o citometría de flujo.
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En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis mínima de parsaclisib necesaria para disminuir las células T reguladoras de la sangre periférica
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Determinar la dosis mínima de parsaclisib, administrada una vez al día durante 14 días consecutivos, en sujetos con cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo que resulte en un aumento del 50 % en la proporción de células T CD8+ en sangre periférica/células T reguladoras o en un 50 % % de disminución en el porcentaje de células T reguladoras de sangre periférica medida usando transcriptómica de células individuales y/o citometría de flujo.
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En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Cambios en la firma de células T reguladoras
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Identificar cambios en la firma de las células T reguladoras después del tratamiento con parsaclisib en pacientes con cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo.
Una puntuación de expresión de firma génica de células T reguladoras se define como el promedio de los valores de expresión génica normalizados y transformados log2 del cuartil superior de todos los genes que pertenecen a esa firma génica que se calculó para cada muestra.
Los valores de expresión génica se determinarán mediante secuenciación de ARN.
Se usará una prueba t pareada unilateral para probar reducciones significativas antes y después en los valores característicos de cada sujeto, lo que refleja una disminución en la abundancia de células T reguladoras intratumorales.
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En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Cambios en la expresión del ARNm de Ki-67
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Identificar cambios en la expresión del ácido ribonucleico (ARNm) mensajero de Ki-67 después del tratamiento con parsaclisib en pacientes con cáncer de mama triple negativo o HER2 positivo.
La expresión de Ki-67 antes y después del tratamiento se evaluará utilizando el cambio log2 veces promedio en la expresión génica entre condiciones.
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En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Comparación de la reducción en la firma de células T reguladoras por dosis de parsaclisib
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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La reducción en la firma de las células T reguladoras por dosis de parsaclisib (10 mg, 3,0 mg o 1,0 mg) se medirá como los niveles de abundancia total (recuento de células) y abundancia relativa (porcentaje de todos) antes y después del tratamiento de células T reguladoras. células) y cambio en la abundancia relativa (veces de cambio en el % de abundancia posterior al pretratamiento)
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En el momento de la cirugía (2 semanas después del inicio de parsaclisib)
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Carey Lisa, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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