Parsaklizyb w nowo rozpoznanym raku piersi potrójnie ujemnym lub HER2+ w stadium I-IIIC (LCCC1820)
Okno możliwości badania parsaklizybu u pacjentek z nowo zdiagnozowanym potrójnie ujemnym lub HER2-dodatnim rakiem piersi w stadium I-IIIC
Celem tego badania naukowego jest znalezienie najniższej dawki leku przeciwnowotworowego, parsaklizybu, która ma wpływ na rodzaj raka piersi, na jaki choruje uczestniczka. Naukowcy przyglądają się, jak Parsaclisib wpływa na układ odpornościowy. Chcą dowiedzieć się, czy i jak pomaga układowi odpornościowemu znaleźć komórki nowotworowe do walki z nimi.
Parsaclisib jest lekiem doustnym, który ogranicza działanie białka zwanego kinazą 3-fosfatydyloinozytolu δ (PI3K). Ograniczając P13K, parsaklizib może blokować pewne komórki, które uniemożliwiają działanie komórek odpornościowych. W rezultacie może pomóc układowi odpornościowemu organizmu w walce z nowotworami. Parsaklisib jest badany w kilku badaniach klinicznych w leczeniu różnych typów nowotworów. Parsaclisib nie został jeszcze zatwierdzony przez FDA do leczenia raka.
Badania wykazały, że dobrym sposobem na sprawdzenie, jak zachowuje się rak po wystawieniu na działanie leków przeciwnowotworowych, jest przedoperacyjne badanie okna. W tego typu badaniach tkanka i krew są pobierane przed leczeniem. Następnie badani otrzymują badany lek na kilka tygodni przed operacją. Krew pobierana jest w trakcie leczenia, a resztki tkanek podczas operacji. Porównanie tkanki i krwi przed i po leczeniu pokazuje wpływ badanego leku na nowotwór.
Badania pokazują, że nowotwory różnią się, gdy spojrzy się na DNA i RNA (kody genetyczne) znajdujące się w komórce nowotworowej. DNA i RNA niosą informacje genetyczne, które mogą określać cechy u ludzi (takie jak kolor oczu, wzrost, reakcja na leczenie itp.), jak również cechy komórek nowotworowych. W zależności od profilu genetycznego (zwłaszcza DNA i RNA) nowotworu, może on różnie reagować na parsaklizib. W tym badaniu badacze przyjrzą się profilowi genetycznemu guza uczestnika, badając próbki tkanek i krwi pobrane przed i po leczeniu.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Chirurgia i leczenie:
Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na pobranie tkanki do celów badawczych podczas biopsji badawczej przed leczeniem oraz zaplanowanej biopsji chirurgicznej lub biopsji badawczej na zakończenie leczenia przed przystąpieniem do badania. Przed zaplanowaną standardową operacją lub biopsją badawczą pacjenci (n = 5 na kohortę dawkowania) otrzymają doustne dawki parsaklizybu (10, 3,0 lub 1,0 mg) raz dziennie przez 14 kolejnych dni. Kohorty będą rejestrowane sekwencyjnie według dawki, przy czym kohorta z najwyższą dawką będzie zapisywana jako pierwsza, a następnie następna kohorta z następną najwyższą dawką zostanie zarejestrowana po zakończeniu rejestracji poprzedniej kohorty.
Dla każdego poziomu dawki zostanie określone, czy u co najmniej 3 z 5 pacjentów obserwuje się albo 50% wzrost stosunku limfocytów T CD8+ do regulatorowych limfocytów T, albo 50% spadek odsetka limfocytów T regulatorowych w guzie. ten poziom dawki. Jeśli to kryterium zostanie spełnione, rozpocznie się zapis na kolejny najwyższy poziom dawki. Procedura ta będzie powtarzana, dopóki to kryterium nie zostanie spełnione przy najniższym poziomie dawki lub gdy kryterium to nie zostanie spełnione przy określonym poziomie dawki. W tym ostatnim przypadku jako „minimalną dawkę skuteczną” zostanie wybrany kolejny najwyższy poziom dawki. W pierwszym przypadku najniższy poziom dawki zostanie wybrany jako minimalna skuteczna dawka. Podawane dawki są niższe niż poziomy dawek terapeutycznych parsaklizybu (tj. 20 do 30 mg raz na dobę) zalecane dla pacjentów z chłoniakiem. Jeśli kryterium to nie zostanie spełnione na pierwszym (najwyższym) poziomie dawki, wówczas badacze przyjmują, że minimalną skuteczną dawką jest dawka terapeutyczna parsaklizybu (20 mg raz dziennie) i badanie zostanie zakończone.
Próbki krwi zostaną pobrane przed leczeniem parsaklizibem do celów badawczych. Pacjenci zostaną poddani standardowemu zabiegowi chirurgicznemu lub biopsji badawczej w ciągu 72 godzin (najlepiej w ciągu 24 godzin) od zakończenia leczenia farmakologicznego. Próbki tkanek i krwi zostaną pobrane do badań korelacyjnych podczas operacji lub podczas biopsji badawczej. Pacjenci, którzy mają co najmniej 7 dni leczenia parsaklizibem, zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny i mogą mieć pobrane tkanki, nawet jeśli nie ukończyli całego 14-dniowego schematu leczenia.
Czas trwania obserwacji:
Pacjenci będą obserwowani po operacji zgodnie z rutynowymi standardami opieki. Stosowanie antykoncepcji należy kontynuować przez 93 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci usunięci z badania w związku z niedopuszczalnymi zdarzeniami niepożądanymi będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego. Monitorowanie działań niepożądanych należy kontynuować przez co najmniej 30 dni po podaniu ostatniej dawki parsaklizybu. Działania niepożądane związane z terapią będą następnie obserwowane do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 lub do ustabilizowania się stanu bez spodziewanej dalszej zmiany.
Typ studiów
Faza
- Faza 1
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Jest w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę na usunięcie co najmniej 2 rdzeni tkanki poprzez biopsję badawczą przed leczeniem. Jest w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę na pobranie pozostałości tkanki w czasie operacji oraz poprzez biopsję badawczą pod koniec leczenia (EOT).
- Ma ≥ 18 lat.
Ma histologicznie potwierdzonego nowo zdiagnozowanego inwazyjnego raka piersi w stadium I-IIIC, który jest potrójnie ujemny (ER/PR <1%, HER2 ujemny) lub HER2-dodatni i spełnia kryteria wymienione poniżej:
a. HER2 dodatni lub nadeksprymowany HER2 potwierdzony metodą immunohistochemiczną (IHC) i fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (ISH) zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP z 2018 r.: Wynik IHC 3+ bez ISH HER2/CEP17 LUB ii. ISH HER2/CEP17 amplifikowany ze stosunkiem wyższym niż 2,0 LUB jeśli zgłoszono średnią liczbę kopii HER2 ≥ 6 sygnałów/komórkę b. Zaplanowany do lumpektomii, mastektomii lub chemioterapii neoadiuwantowej jako pierwszego leczenia raka c. Brak wcześniejszej lub aktualnej terapii raka piersi d. Podatny na wyjściową biopsję piersi e. Podatny na biopsję badawczą po terapii (dla pacjentów przechodzących na chemioterapię neoadjuwantową, a nie bezpośrednio na operację). W przypadku pacjentów udających się bezpośrednio na operację biopsja pooperacyjna zostanie pobrana w czasie operacji.
- Musi mieć wystarczająco dużo czasu, aby otrzymać co najmniej 7 kolejnych dni leczenia parsaklizibem przed ostateczną operacją lub rozpoczęciem chemioterapii.
- Ma status wydajności ECOG ≤ 1.
- Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
Wykazuje odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia badanego leku.
- Hemoglobina (Hgb) - ≥ 10,0 g/dl
- Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - ≥ 1,5 × 109/l
- Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) — >500 komórek/μl
- Płytki krwi - ≥ 100 × 109/l
- Kreatynina - ≤1,5 × GGN LUB Obliczony klirens kreatyniny - ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × GGN (kreatynina powinna być obliczona zgodnie ze standardem instytucji)
- Bilirubina - ≤ 1,5 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ ULN u pacjenta z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN
- Aminotransferaza asparaginianowa (AST) - ≤ 2,5 × GGN
- Aminotransferaza alaninowa (ALT) - ≤ 2,5 × GGN
- Albumina - ≥2,5 g/dl
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) — ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i PTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
- Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej w protokole, pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać procedur badania.
Kobiety w wieku rozrodczym: mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego w ciągu 72 godzin od otrzymania badanego leku. Ponadto kobiety muszą albo:
- wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej metody antykoncepcji (tj. dwóch odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji w trakcie badania, począwszy od wizyty przesiewowej) oraz na kontynuowanie jej stosowania przez cały czas trwania badanego leczenia przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki parsaklizybu, jeśli kobieta osoba mogąca zajść w ciążę, lub
- Ma udokumentowaną niezdolność do zajścia w ciążę (np. histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub wycięcie jajników lub okres pomenopauzalny, zdefiniowany jako całkowity brak miesiączki przez 2 lata). Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą rzeczywistej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi być skłonny do stosowania 2 odpowiednich metod barierowych podczas całego badania.
Kryteria wyłączenia:
- Wcześniejsza historia innego znanego nowotworu złośliwego innego niż rak piersi w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, raka in situ szyjki macicy lub czerniaka in situ.
- Jest w ciąży lub karmi piersią.
- Ma współistniejące schorzenie, które uniemożliwia odpowiednią zgodność lub ocenę badanego leczenia, takie jak skazy krwotoczne lub jakiekolwiek inne schorzenie, które zwiększa ryzyko dodatkowej biopsji gruboigłowej w celu wykrycia biomarkerów.
- Stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 (np. grejpfruta lub soku grejpfrutowego) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki parsaklizybu.
- Ma alergię na nieaktywne składniki badanego leku.
- Historia choroby autoimmunologicznej lub zespołu jelita drażliwego (IBS) lub aktywnego zapalenia jelita grubego.
- Niezdolność do przyjmowania leków doustnych (np. upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych, taka jak choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
- Uczestniczy w innym terapeutycznym badaniu klinicznym lub otrzymał inny badany środek w ciągu 30 dni przed wyrażeniem świadomej zgody.
- Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV i HCV, które jest dozwolone).
- Ma ostrą lub aktualnie czynną/wymagającą terapii przeciwwirusowej, chorobę wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).
- Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
- Historia medyczna choroby wymagającej ciągłej terapii sterydowej przez >14 dni.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Jedno ramię: Parsaklisib (zmniejszenie dawki)
Przed zaplanowaną standardową operacją lub biopsją badawczą pacjenci (n = 5 na kohortę dawkowania) otrzymają doustne dawki parsaklizybu (10, 3,0 lub 1,0 mg) raz dziennie przez 14 kolejnych dni.
|
Tabletki Parsaclisib (1,0, 2,5 lub 5 mg) podaje się doustnie codziennie przez okres do 14 dni
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Minimalna skuteczna dawka parsaklizybu
Ramy czasowe: W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
Określenie minimalnej dawki parsaklizybu, podawanej raz dziennie przez 14 kolejnych dni, potrzebnej pacjentom z rakiem piersi potrójnie ujemnym lub rakiem piersi z dodatnim receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), aby spowodować zwiększenie o 50% klastra różnicowania wewnątrz guza 8 (CD8+) limfocytów T grasicy/regulatorowych limfocytów T lub 50% spadek odsetka regulatorowych limfocytów T wewnątrz guza, jak zmierzono za pomocą transkryptomiki pojedynczej komórki i/lub cytometrii przepływowej.
|
W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Minimalna dawka parsaklizybu potrzebna do zmniejszenia liczby limfocytów T regulatorowych krwi obwodowej
Ramy czasowe: W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
W celu określenia minimalnej dawki parsaklizybu, podawanego raz na dobę przez 14 kolejnych dni, pacjentom z potrójnie ujemnym lub HER2-dodatnim rakiem piersi, skutkującym 50% zwiększeniem stosunku limfocytów T CD8+ we krwi obwodowej do regulatorowych limfocytów T lub zwiększeniem o 50% liczby limfocytów T CD8+ we krwi obwodowej % spadku odsetka limfocytów T regulatorowych krwi obwodowej, jak zmierzono za pomocą transkryptomiki pojedynczej komórki i/lub cytometrii przepływowej.
|
W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
|
Zmiany w sygnaturze regulatorowych komórek T
Ramy czasowe: W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
Identyfikacja zmian w sygnaturze limfocytów T regulatorowych po leczeniu parsaklizibem u pacjentów z potrójnie ujemnym lub HER2-dodatnim rakiem piersi.
Wynik ekspresji sygnatury genu regulacyjnego komórek T jest zdefiniowany jako średnia wartości ekspresji genu znormalizowanego z górnego kwartyla i wartości ekspresji genu transformowanego log2 dla wszystkich genów należących do tej sygnatury genu obliczono dla każdej próbki.
Wartości ekspresji genów zostaną określone poprzez sekwencjonowanie RNA.
Jednostronny sparowany test t zostanie wykorzystany do zbadania znaczących redukcji wartości sygnatur przed i po leczeniu u każdego pacjenta, odzwierciedlających spadek liczebności regulatorowych limfocytów T wewnątrz guza.
|
W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
|
Zmiany w ekspresji mRNA Ki-67
Ramy czasowe: W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
Identyfikacja zmian w ekspresji Ki-67 matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) po leczeniu parsaklizibem u pacjentek z potrójnie ujemnym lub HER2-dodatnim rakiem piersi.
Ekspresja Ki-67 przed i po traktowaniu będzie oceniana przy użyciu średniej log2-krotnej zmiany w ekspresji genów między warunkami.
|
W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
|
Porównanie redukcji sygnatury regulatorowych komórek T przez dawkę parsaklizybu
Ramy czasowe: W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
Zmniejszenie sygnatury regulatorowych limfocytów T przez dawkę parsaklizybu (10 mg, 3,0 mg lub 1,0 mg) będzie mierzone jako poziomy całkowitej liczebności regulatorowych limfocytów T (liczba komórek) i względnej (procent wszystkich komórek) i zmiana względnej obfitości (krotna zmiana w % obfitości po porównaniu z przed leczeniem)
|
W czasie operacji (2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia parsaklizibem)
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Carey Lisa, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Oczekiwany)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- LCCC1820
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .